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quarta-feira, 5 de agosto de 2015
Avaliação do efeito da tofacitinib na medida taxa de filtração glomerular em pacientes com artrite reumatóide activa: resultados de um ensaio clínico randomizado
Arthritis Research & Therapy201517 : 95
DOI: 10,1186 / s13075-015-0612-7
ARTIGO DE PESQUISA
Avaliação do efeito da tofacitinib na medida taxa de filtração glomerular em pacientes com artrite reumatóide activa: resultados de um ensaio clínico randomizado
Joel M Kremer , Alan J Kivitz , Jesus Um Simon-Campos , Evgeny L Nasonov , Hans-Peter Tony , Soo-Kon Lee , Bonnie Vlahos ,Constance Hammond , Jack Bukowski , Huihua Li , Seth L Schulman , Susan Raber , Andrea Zuckerman e John D Isaacs
Resumo
Introdução
Tofacitinib é um inibidor da quinase Janus via oral para o tratamento da artrite reumatóide (AR). Durante o programa de desenvolvimento clínico, aumento da creatinina sérica média (SCR) de cerca de 0,07 mg / dL e de 0,08 mg / dL, foram observados que estabilizou precoce. Este estudo avaliou alterações na medida taxa de filtração glomerular (mGFR) com tofacitinib em relação ao placebo em pacientes com artrite reumatóide activa.
Métodos
Este foi um, controlado por placebo, Fase 1 estudo randomizado ( NCT01484561 ). Os pacientes tinham idade ≥18 anos com AR activa. Os pacientes foram randomizados 2: 1 a 10 mg por via oral tofacitinib duas vezes por dia (BID) em um período, em seguida, BID placebo no Período 2 (tofacitinib → placebo); BID ou placebo oral em ambos os períodos (placebo → placebo). Mudança no mGFR foi avaliada pela depuração do soro iohexol em quatro tempos (run-in, antes da dose no Período 1, o Período 1 final, e Período 2 fim). O endpoint primário foi a alteração da linha de base para mGFR Período 1 final. Os endpoints secundários incluíram: alteração na mGFR em outros pontos de tempo; mudar em TFG estimada (EGFR; equação de Cockcroft-Gault) e creatinina; eficácia; e segurança.
Resultados
148 pacientes foram distribuídos aleatoriamente para tofacitinib → placebo (N = 97) ou placebo → placebo (N = 51). As características basais foram semelhantes entre os grupos. Uma redução de 8% (90% de intervalo de confiança [IC]: 2%, 14%) a partir da linha de base em média geométrica ajustado mGFR foi observada durante o tratamento tofacitinib no Período 1 vs placebo. Durante o Período 2, significa mGFR regressaram aos níveis basais durante o tratamento com placebo, e não houve diferença entre os dois grupos de tratamento no final do estudo - rácio (tofacitinib → placebo / placebo → placebo) de mudança de dobragem geométrico médio ajustado de mGFR foi de 1,04 (IC 90%: 0,97, 1,11).Análises post-hoc, focado em mGFR variabilidade na placebo → doentes tratados com placebo, foram consistentes com esta conclusão. Ao final do estudo, observaram-se resultados semelhantes para EGFR e SCr. Eficácia e segurança clínicas eram consistentes com estudos anteriores.
Conclusão
Os aumentos na média SCr e diminui na TFGe em doentes tratados com tofacitinib com AR pode ocorrer em paralelo com diminuições em média mGFR; mGFR regressaram aos níveis basais após descontinuação tofacitinib, sem diferença significativa vs placebo, mesmo depois de análises post-hoc. A monitorização da segurança continuará em estudos clínicos em curso e futuros e farmacovigilância de rotina.
Registro de julgamento
Clinicaltrials.gov NCT01484561 . Registrado 30 de novembro de 2011.
Abreviações
ACR:
American College of Rheumatology
AE:
evento adverso
ANCOVA:
análise de covariância
ARF:
insuficiência renal aguda
BID:
duas vezes por dia
IC:
Intervalo de confiança
PCR:
A proteína C-reactiva
DAS:
escore de atividade da doença
DMARD:
medicamento anti-reumático modificador da doença
eGFR:
taxa de filtração glomerular
FAS:
set análise completa
TFG:
Taxa de filtração glomerular
HAQ-DI:
avaliação da saúde índice questionário de deficiência
EU V:
intravenoso
JAK:
Janus cinase
LTE:
extensão de longo prazo
MedDRA:
Dicionário Médico para Atividades Regulatórias
mGFR:
medido taxa de filtração glomerular
AINE:
fármaco anti-inflamatório não-esteroidal
PPAS:
por protocolo conjunto análise
Q1:
Percentil 25
Q3:
Percentil 75
RA:
artrite reumatóide
SAE:
evento adverso grave
SCr:
creatinina sérica
SD:
desvio padrão
TEAE:
-tratamento evento adverso emergente
Introdução
Tofacitinib é um inibidor da via oral Janus quinase (JAK) para o tratamento da artrite reumatóide (AR). Em seis estudos de fase 3 controlados randomizados, tofacitinib 5 e 10 mg duas vezes por dia (BID) como monoterapia ou em combinação com nonbiologic drogas anti-reumáticas modificadoras da doença (DMARDs) foram eficazes na redução dos sinais e sintomas de RA, melhorar a função física, paciente resultados -Reportagem e preservação estrutural e tinha um perfil de segurança consistente [ 1 - 6 ].
Tratamento Tofacitinib em reunidas RA-fase 3 estudos com mais de 12 meses resultou em aumentos médios da linha de base na creatinina sérica (SCR) níveis [ 7 ]. Os aumentos ocorreram predominantemente nos primeiros 3 meses. A média de SCr aumenta no mês 3 foram de 0,07 e 0,08 mg / dL para tofacitinib 5 e doses de 10 mg BID, respectivamente, em comparação com 0,04 mg / dL e 0,06 mg / dL nos grupos placebo e adalimumab, respectivamente [ 7 ]. Outras análises sugerem que efeitos sobre a média SCr plateaued, manteve-se dentro dos limites normais, foram reversíveis e não pareceu estar associado a insuficiência renal aguda (IRA) ou piora progressiva da função renal na extensão de longo prazo (LTE) estudos [ 7 ] . O mecanismo por trás dessas mudanças CrS com tratamento tofacitinib é desconhecido; no entanto, pode envolver alterações induzidas pelo tofacitinib em inflamação e creatina quinase [ 7 ].
De toxicologia pré-clínicos gerais investigações demonstraram que não era tofacitinib nefrotóxico em ratos e macacos [ 8 ,9 ]. Em um estudo com voluntários saudáveis controlado por placebo, tofacitinib tratamento (até 15 mg BID durante 14 dias) não tinha nenhum efeito sobre a taxa de filtração glomerular (TFG), fluxo plasmático renal efectivo ou depuração da creatinina [ 10 ]. Além disso, com base em um estudo de metformina em voluntários saudáveis, tofacitinib não parece interferir com o transporte tubular de creatinina [ 11 , 12 ].
Dentro da literatura, é importante reconhecer que alterações na creatinina e TFG medida (mGFR) nem sempre se correlacionam [ 13 - 16 ]. Como SCR é derivado de creatina muscular, muitos factores afectam CrS independentemente da taxa de filtração glomerular e incluem, mas não estão limitados a: idade, sexo, raça, medicamentos, dieta, doença,MASSA MUSCULAR e de rotação do músculo [ 13 - 16 ]. Os pacientes com AR reduziram a actividade física e aMASSA MUSCULAR, e apresentam vários co-morbidades, bem como aumento da inflamação [ 17 - 20 ]. Com efeito, uma análise prévia demonstrou que quanto maior for a proteína C reativa de linha de base (PCR) e maior será a mudança na PCR com tofacitinib tratamento, maior será a mudança na CrS [ 7 ]. Portanto, a interpretação dos níveis de SCR é complexo nessa população, e estes factores devem ser tidos em consideração quando se estimar a TFG em pacientes com AR.
Embora nenhum efeito da tofacitinib em mGFR foi visto em voluntários saudáveis, a interação entre a inflamação e potenciais mecanismos metabólicos influenciando SCr sugere que a medição da TFG em pacientes com AR é necessário para compreender plenamente o impacto da tofacitinib na função renal. Portanto, os objetivos deste estudo foram determinar se as mudanças tofacitinib induzida em mGFR em relação ao placebo nesta população de pacientes com AR ativa, e na medida em que essas alterações, se houver, foram reversíveis com a descontinuação do tratamento tofacitinib.
Métodos
Os pacientes
Os participantes elegíveis foram ≥18 anos de idade com diagnóstico de RA baseada no American College of Rheumatology (ACR) 1,987 critérios revistos para classificação da AR [ 21 ]. Os doentes devem ter tido uma resposta inadequada a pelo menos um DMARD (não-biológico ou biológico), devido à falta de eficácia ou intolerância. Outros critérios principais de inclusão foram RA activa definida por ≥4 concurso / dor nas articulações e inchaço nas articulações, ≥4 e qualquer taxa de sedimentação de eritrócitos (método Westergren)> 28 milímetros / h ou CRP> 7 mg / L. Os pacientes foram excluídos se tivessem uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) <40 mL / min (cálculo Cockcroft-Gault).
DMARDs biológicos, potentes agentes imunossupressores (por exemplo, ciclosporina, azatioprina), injectável ouro, penicilamina, intravenosa (IV), intramuscular e intra-articulares corticosteróides foram proibidos. Foi permitido ao paciente (mas não foi necessário) para continuar no fundo DMARDs não-biológicos.
Design de estudo
Esta foi uma fase-1, randomizado, controlado por placebo, de grupos paralelos, estudo de dois períodos (A3921152;NCT01484561 ). O estudo foi conduzido em 23 centros de estudo (uma na República Checa, Coréia e México, três na Alemanha; quatro na Polónia, Rússia e Espanha, cinco nos EUA). Havia dois centros de estudo na Alemanha, que recebeu a droga do estudo, mas não randomise pacientes. Os pacientes foram randomizados 2: 1 para uma das duas sequências fixas, cada uma consistindo de dois períodos de estudo: pacientes receberam por via oral tofacitinib 10 mg BID no período 1 e BID placebo oral em período de 2 (tofacitinib → placebo) ou pacientes receberam placebo BID oral em períodos 1 e 2 (placebo → placebo). A randomização foi realizada com um sistema de resposta de voz interativa - um sistema de randomização web / telefônico automatizado contendo o cronograma de aleatorização. Emendas ao protocolo estão listadas no arquivo adicionais 1 .
Os dados de estudos de fase 3-fase-2 e sugeriu um maior aumento na creatinina com a dose BID tofacitinib 10 mg contra a dose BID tofacitinib 5 mg; por conseguinte, a fim de aumentar a probabilidade de observar quaisquer efeitos potenciais sobre mGFR, o tofacitinib 10 mg de dose BID foi seleccionada para investigação neste estudo. A partir da análise de modelagem população da fase de 2 resultados do estudo, no estado de equilíbrio CrS aumentos foram previstos para ser alcançada em cerca de seis semanas em um paciente típico com RA. Portanto, a duração do tratamento tofacitinib neste estudo foi escolhida para ser de 6 semanas (43 dias em meio período de 1). Num estudo de fase-2, análise de modelagem previu que após cessar a administração tofacitinib, o limite de confiança superior de 90% do aumento significativo na creatinina caiu abaixo de 10% da linha de base pré-tratamento dentro de 2 a 6 semanas. Por isso, para avaliar a reversibilidade do aumento da creatinina no presente estudo, a função renal era para ser avaliado 4 semanas após o fim do tratamento tofacitinib (dia 29 no período 2). A selecção do tofacitinib 10 mg de dose BID baseou-se nos anteriores de fase-2 e fase-3 estudos de tofacitinib em RA.
No período 1, os pacientes receberam o medicamento em estudo (placebo ou tofacitinib) na tarde do dia 1, através de, pelo menos, parte da manhã do dia 43 (até a manhã do dia 50). Período 2 seguido imediatamente o final do período 1. No período 2, os pacientes receberam o placebo BID na noite do dia 1, através de, pelo menos, parte da manhã do dia 29 (até a manhã do dia 36). No período 1, o paciente, o investigador, a equipe do site e do patrocinador estavam cegos para atribuição do tratamento dos pacientes individuais. No período 2, apenas os pacientes permaneceram cegos. Para a duração do estudo, os pacientes, investigador, o pessoal local e promotor permaneceram cegos à sequência de tratamento designado. A duração total aproximada do tratamento com fármaco em estudo (placebo ou tofacitinib) nos períodos 1 e 2 foi de pelo menos 10 semanas (até 12 semanas). Os pacientes que completaram pelo menos período de 1 a 43 dias neste estudo foram a opção (se eles eram elegíveis para a inscrição) para se inscrever em um open-label estudo A3921024 LTE ( NCT00413699 ).
O estudo foi conduzido em conformidade com as disposições da Declaração de Helsínquia guia de boas práticas clínicas da Conferência Internacional sobre Harmonização e regulamentos locais do país em causa. Todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito. O protocolo final, alterações e documentação de consentimento foram analisados e aprovados pelo Comitê de Ética e / ou Comitê de Ética Independente, em cada centro participante (arquivo adicionais 1 ).
Desfechos do estudo e avaliações
O estudo teve caráter exploratório e foi projetado com um objetivo principal de estimar a relação (tofacitinib → placebo / placebo → placebo) na média geométrica ajustado dobra-mudança de mGFR da linha de base para um período final. Os endpoints secundários incluíram: alteração na mGFR após a retirada tofacitinib; alterações na taxa de filtração glomerular (equação Cockcroft-Gault) e creatinina, com tofacitinib tratamento relativamente ao grupo placebo, e a avaliação da eficácia e segurança de tofacitinib em pacientes com artrite reumatóide activa.
Cada paciente foi submetido a avaliações mGFR determinando depuração sérica iohexol em quatro tempos pré-agendadas: durante o período de run-in (entre o dia 14 eo dia 2), pré-dose no dia 1 de um período, pós-dose no último dia período de 1 e de pós-dose no último dia do período de 2. Além disso, os níveis de CrS foram obtidos no rastreio, pré-dose no dia 1 de um período, e no último dia do período compreendido entre 1 e 2. período de EGFR foi calculada (usando a equação de Cockcroft-Gault) em ambos triagem e pré-dose no dia 1 do período de 1 por local, em seguida, em todas as visitas, durante o tratamento com o fármaco em estudo pelo patrocinador. Depuração sérica iohexol foi determinada depois de uma injecção de bolus IV de iohexol não radioactivo seguido de recolha de amostras de sangue em série. Mais detalhes sobre o procedimento de apuramento de soro iohexol pode ser encontrado no arquivo adicionais 1 .
A eficácia foi avaliada por taxas de resposta do ACR de 20%, 50% e 70% (ACR 20/50/70); escore de atividade da doença em 28 articulações (DAS28) -3 (CRP) / DAS28-4 (CRP); e os seus componentes. Foram registados a incidência e gravidade de todos os eventos adversos (AEs); testes laboratoriais clínicos, sinais vitais e exames físicos foram realizados em visitas programadas.
As análises estatísticas
Detalhes sobre a determinação do tamanho da amostra pode ser encontrado no arquivo adicional 1 . Análise estatística focado em estimativas pontuais e intervalos de confiança (IC). Não foi realizado teste de hipótese formal; P -Valores são considerados estatística descritiva. Todas as análises foram realizadas no set análise completa (FAS), a menos que indicado de outra forma - definida como todos os pacientes randomizados que receberam ≥1 dose de medicamento em estudo (tofacitinib ou placebo). Além disso, a análise dos dados GFR foi realizada em conjunto por protocolo de análise (APPs) - definido como um subconjunto de pacientes na FAS, que completaram o período de tratamento e que não tinham desvios significativos ao protocolo que possam impactar as avaliações da função renal.
mGFR foi determinada como depuração sérica iohexol usando uma abordagem não-linear de efeitos mistos modelagem (NONMEM versão 7.2) dos dados em tempo de concentração de soro iohexol. Coleta de amostra de sangue em série foi projetado para maximizar a precisão da estimativa, assumindo um modelo de dois compartimentos com base num estudo da literatura e relatórios anteriores [ 10 , 22 , 23 ]. Os valores de depuração iohexol também foram normalizados por área de superfície corporal.
MGFR linha de base foi calculada como a média dos valores obtidos no período de run-in e pré-dose no dia 1 do período 1. Após a transformação log natural, uma análise de covariância (ANCOVA) foi usado para analisar a alteração da linha de base mGFR com o tratamento e mGFR linha de base (natural log-transformados) como co-variáveis. Para a mudança de período de 1 fim a período de 2 fim, o modelo de ANCOVA incluído tratamento ea mGFR coletadas em período de 1 final (em escala logarítmica) como co-variáveis. A diferença de tratamento e IC bilateral a 90% na escala log-transformada foram então re-transformado para obter os rácios de tratamento para a média geométrica dobram-mudanças. Análise de sensibilidade adicional usando um modelo de efeitos mistos linear foi realizada com valor mGFR (em escala logarítmica) como uma variável de resposta, grupo de tratamento, visita e grupo de tratamento pela interação visita como efeitos e pacientes fixos como efeito aleatório. Os dados EGFR e CrS foram analisadas de uma forma semelhante.
Para avaliar a robustez de nossas descobertas sobre as mudanças mGFR, post-hoc ANCOVA foi realizada para excluir os pacientes que tiveram um resultado mGFR outlier. Um resultado mGFR outlier foi definida como a diferença entre mGFR e EGFR caindo fora dos limites de 95% de concordância entre os dois métodos de medição. Distribuição das mudanças mGFR foram examinadas usando graficamente Box-Whisker.
Para as variáveis do ACR, a aproximação normal para a diferença na proporção binomial foi realizada no final de cada período. A taxa de resposta foi calculada para os dados como está (sem imputação) e usando a última observação realizada para componentes ignorados ea imputação não responder após primeiros levantamentos.
DAS28-3 (CRP) / DAS28-4 (CRP) foi expressa como alteração da linha de base. A análise foi feita utilizando o modelo de ANCOVA incluindo o tratamento e linha de base como co-variável. O desfecho foi também analisado por um modelo linear de efeitos mistos com valor real como uma variável de resposta, grupo de tratamento, visita e grupo de tratamento pela interação visita como efeitos e pacientes fixos como efeito aleatório.
Resultados
Os pacientes
Um total de 148 pacientes foram distribuídos aleatoriamente para tratamento (tofacitinib → placebo, N = 97; placebo → placebo, n = 51) e receberam pelo menos uma dose da medicação em estudo. Destes, 133 doentes (89,9%) completaram o estudo (tofacitinib → placebo, n = 88; placebo → placebo, n = 45). Todos os 148 pacientes foram incluídos no FAS e foram avaliados quanto à segurança. Disposição do paciente estão resumidos na Figura 1 .
Figura 1
Normas consolidadas de ensaios (CONSORT) diagrama de relatórios.
A maioria dos pacientes eram do sexo feminino (75,0%) e brancos (93,9%), com idade média de 50,3 anos (intervalo 22-77 anos). Duração da doença variou RA 0,3-37 anos. A demografia dos doentes e as características da linha de base são resumidos na Tabela 1 .
Tabela 1
Resumo de dados demográficos de base e características da doença (conjunto análise completa)
Característica
Tofacitinib → grupo placebo
Placebo → grupo placebo
(N = 97)
(N = 51)
A média (DP) de idade, anos
51,86 (12,68)
47,25 (11,84)
Sex, n (%)
Masculino
22 (22,7)
15 (29,4)
Feminino
75 (77,3)
36 (70,6)
Raça, n (%)
Branco
90 (92,8)
49 (96,1)
Asiático
3 (3,1)
1 (2,0)
Preto
3 (3,1)
0
De Outros
1 (1,0)
1 (2,0)
A média (SD) índice de massa corporal, kg / m 2
28,71 (6,16)
28,11 (7,13)
Média (DP) de duração da artrite reumatóide
8,67 (7,49)
8,25 (7,94)
A utilização de corticosteróides antes, n (%)
Sim
50 (51,5)
21 (41,2)
Não
47 (48,5)
30 (58,8)
Uso DMARD anterior, n (%)
Sim
94 (96,9)
47 (92,2)
Não
3 (3,1)
4 (7,8)
Uso de AINE antes, n (%)
Sim
73 (75,3)
35 (68,6)
Não
24 (24,7)
16 (31,4)
Antes uso metotrexato, n (%)
Sim
87 (89,7)
47 (92,2)
Não
10 (10,3)
4 (7,8)
A média (SD) taxa de sedimentação de eritrócitos, mm / h
45,34 (17,43)
47,08 (23,83)
Média (DP) proteína C-reactiva, mg / l
18,37 (22,57)
15,66 (22,55)
Fator reumatóide, n (%)
Positivo
69 (71,1)
34 (66,7)
Negativo
28 (28,9)
17 (33,3)
Média (DP) DAS28-3 (CRP)
5,27 (0,95)
5,31 (0,81)
Média (DP) DAS28-4 (CRP)
5,50 (1,05)
5,56 (0,93)
A média (SD) Avaliação de Pacientes de dor da artrite
53,98 (22,77)
57,45 (21,04)
Média (DP) do Paciente Avaliação Global do Arthritis
56,13 (23,78)
58,67 (21,70)
A média (SD) avaliação global pelo médico da Arthritis
57,24 (17,83)
55,22 (17,11)
A média (DP) de concurso / contagens de articulações dolorosas
20,41 (11,63)
23,43 (13,34)
A média (DP) contagens de articulações inchadas
12,48 (6,76)
12,67 (6,91)
A média (SD) HAQ-DI
1,49 (0,65)
1,41 (0,69)
DAS28, escore de atividade da doença em 28 articulações; DMARD, medicamento anti-reumático modificador da doença; HAQ-DI, avaliação do índice de questionário de deficiência saúde; AINE, fármaco anti-inflamatório não esteróide; SD, desvio padrão.
Endpoints renais
mGFR
MGFR linha de base foi comparável entre os dois grupos de tratamento (Tabela 2 ). No tofacitinib → grupo placebo, mGFR mediano diminuiu 6,46 mL / min / 1,73 m 2 de linha de base para um período final (Tabela 2 ). Após a retirada tofacitinib no período 2, mGFR médio aumentou em 1,68 mL / min / 1,73 m 2 em comparação com o período 1. No placebo → grupo placebo, houve pouca mudança na mGFR no período de 1 final; No entanto, no final do período 2, mGFR mediano diminuiu 3,25 mL / min / 1,73 m 2 (Tabela 2 ). Em geral, no período de 2 fim em comparação com os valores basais, mGFR mediano diminuiu 3,41 mL / min / 1,73 m 2 na tofacitinib → grupo placebo e por 3,88 ml / min / 1,73 m 2 em relação ao placebo → grupo placebo (Tabela 2 ).
Tabela 2
A estatística descritiva das mudanças em mGFR, eGFR (Cockcroft-Gault) e creatinina sérica (set análise completa)
mGFR (mL / min / 1,73 m 2)
eGFR (Cockcroft-Gault) (mL / min / 1,73 m 2)
A creatinina sérica (mg / dL)
Tofacitinib → grupo placebo
Placebo → grupo placebo
Tofacitinib → grupo placebo
Placebo → grupo placebo
Tofacitinib → grupo placebo
Placebo → grupo placebo
Linha de Base
Número
97
51
97
51
97
51
A média (SD)
88,98 (18,79)
89.67 (21.33)
104,19 (28,42)
111,30 (26,91)
0,77 (0,15)
0,76 (0,17)
Mediana (Q1, Q3)
87,98 (75,76, 99,98)
86,99 (75,17, 98,20)
97,22 (82,43, 125,57)
107,22 (91,47, 134,89)
0,76 (0,67, 0,85)
0,75 (0,64, 0,84)
Alterar no final do período 1 da linha de base
Número
91
46
92
46
92
46
A média (SD)
-6,73 (16,44)
-0,50 (17,34)
-3,59 (10,31)
1,28 (11,48)
0,03 (0,07)
-0,00 (0,07)
Mediana (Q1, Q3)
-6,46 (-11,85, 2,14)
0,82 (-5,48, 6,79)
-3,36 (-9,18, 2,86)
2,30 (-5,71, 6,14)
0,02 (-0,02, 0,08)
-0,01 (-0,05, 0,04)
Alterar no final do período 2 da linha de base
Número
86
45
87
44
87
44
A média (SD)
-3,02 (17,55)
-5,96 (20,66)
0,03 (10,15)
0,48 (9,54)
0,00 (0,07)
-0,00 (0,05)
Mediana (Q1, Q3)
-3,41 (-8,55, 3,65)
-3,88 (-9,13, 7,58)
-0,32 (-6,05, 5,74)
0,18 (-3,81, 4,28)
0,00 (-0,05, 0,05)
0.00 (-0,03, 0,03)
Alterar no final do período 2 a partir do final do período 1
Número
86
45
87
44
87
44
A média (SD)
2,92 (19,02)
-5,41 (16,65)
3,71 (11,95)
-0,97 (10,06)
-0,03 (0,08)
0,00 (0,07)
Mediana (Q1, Q3)
1,68 (-3,60, 8,62)
-3,25 (-12,24, 2,29)
2,94 (-4,45, 10,31)
-2,07 (-7,29, 6,09)
-0,02 (-0,07, 0,03)
0,01 (-0,04, 0,05)
EGFR, taxa de filtração glomerular; mGFR, medida taxa de filtração glomerular; Q1, percentil 25; Q3, percentil 75; SD, desvio padrão.
Tofacitinib tratamento no período 1 foi associada com uma redução de 8% (IC de 90%: 2%, 14%) a partir da linha de base em média geométrica ajustado mGFR versus placebo. A redução na média geométrica mGFR associada com tofacitinib no período de 1 inverteu-se durante o tratamento com placebo no período 2, e não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos de tratamento no final do estudo (razão de 1,04; IC de 90%: 0,97, 1,11) . A média geométrica dobrar-mudança de mGFR da linha de base até ao final do período de 1 e 2 período é mostrado na Figura 2 A.Os resultados da análise de sensibilidade (o modelo linear de efeitos mistos sobre a FAS e ANCOVA do APPs) foram comparáveis com a ANCOVA (FAS, caso observado) os resultados da análise.
Figura 2
Média geométrica Ajustado dobra-mudança a partir de (IC 90%) da linha de base na medida taxa de filtração glomerular (mGFR) (A), taxa de filtração glomerular estimada (EGFR) (B) e creatinina sérica (SCR) (C) (set análise completa, a análise de covariância , caso observado).
Tendo em conta a diminuição inesperada em mGFR no grupo de placebo placebo → no período 2, assim como a observação de outliers (valores altos ou baixos mGFR que não parecem corresponder a CrS ou com o EGFR para um determinado paciente), uma análise post-hoc foi realizada após a exclusão dos pacientes outlier (15 pacientes no grupo placebo tofacitinib → e nove pacientes no grupo placebo placebo →). Os resultados das análises pós-hoc foram consistentes com os resultados para as análises primárias, mas a diminuição significativa no mGFR no período 2 para o grupo de placebo placebo → já não era aparente (média geométrica dobrar-mudança da linha de base de 0,98; IC de 90%: 0,94 , 1,01) (Tabela 3 ). A avaliação dos pacientes outlier não revelou fatores demográficos consistentes ou medicações concomitantes, excepto comunhão de centros de estudo.
Tabela 3
Análise post-hoc de mudança mGFR por excluindo pacientes que tiveram um resultado mGFR outlier (ANCOVA)
mGFR (mL / min / 1,73 m 2)
Tofacitinib → grupo placebo
Placebo → grupo placebo
Alterar no final do período 1 da linha de base
Número
76
37
Ajustado média geométrica dobra-mudança (90% CI)
0,91 (0,88, 0,93)
1,01 (0,97, 1,04)
Rácio de média geométrica ajustado dobra-mudança (90% CI)
0,90 (0,86, 0,94)
Alterar no final do período 2 da linha de base
Número
72
36
Ajustado média geométrica dobra-mudança (90% CI)
0,96 (0,93, 0,99)
0,98 (0,94, 1,01)
Rácio de média geométrica ajustado dobra-mudança (90% CI)
0,98 (0,94, 1,03)
Alterar no final do período 2 a partir do final do período 1
Número
72
36
Ajustado média geométrica dobra-mudança (90% CI)
1,06 (1,03, 1,09)
0,99 (0,95, 1,03)
Rácio de média geométrica ajustado dobra-mudança (90% CI)
1,07 (1,02, 1,12)
Análise post-hoc excluídos os pacientes com uma diferença entre mGFR e EGFR caindo fora dos limites de 95% de concordância entre os dois métodos de medição. ANCOVA, análise de covariância; EGFR, taxa de filtração glomerular; mGFR, medida da taxa de filtração glomerular.
Para compreender mais completamente a variabilidade em mGFR muda no final do período da linha de base 1, uma análise adicional de pacientes com maiores alterações em relação à média (definida por alterações mais do que 1,5 vezes a distância de inter-quartil os quartis superior e inferior da caixa parcelas (Figura 3 )) foi realizada. Proporções semelhantes em cada grupo de tratamento caiu nesta categoria (seis (6,6%) tofacitinib → placebo e três (6,5%) → placebo doentes tratados com placebo). Destes, quatro tofacitinib → placebo e dois placebo → doentes tratados com placebo apresentaram reduções da linha de base (média de run-in e dia 1 mGFR medições de pré-dose), e doentes dois tofacitinib → placebo e um placebo → paciente placebo tiveram aumentos de linha de base em mGFR. Nesta análise, as medições mGFR no final do período de 1 foram semelhantes a um dos componentes da linha de base em dois pacientes. Além disso, mGFR tendia para reverter para um valor dentro da gama dos valores da linha de base dos componentes no final do período de 2 para seis pacientes. Aumentos na SCr eram geralmente <0,06 mg / dL para este grupo de pacientes (alterações máximas SCR 0,12 e 0,13 mg / dL para o tofacitinib → placebo e placebo → grupos placebo, respectivamente). Descontinuações (um paciente por falta de eficácia e um paciente por broncopneumonia) ocorreram pelo menos 15 dias em período de 2.
Figura 3
Box e suiça terreno de mudança na medida taxa de filtração glomerular (mGFR) (set análise completa).
eGFR (Cockcroft-Gault)
Linha de base eGFR foi comparável entre os dois grupos de tratamento (Tabela 2 ). No grupo placebo tofacitinib →, eGFR mediano diminuiu de linha de base para um período final e, em seguida, aumentou após a retirada tofacitinib no período 2 (Tabela 2 ). Em geral, a taxa de filtração glomerular mediano no período de 2 fim foi semelhante em comparação com a linha de base (Tabela 2 ). No placebo → grupo placebo, houve muito pouca mudança na mediana eGFR entre os três momentos (Tabela 2 ).
No período de um final, houve a 5% (90% CI: 2%, 8%) a redução do valor basal da média geométrica eGFR associado com tofacitinib tratamento versus placebo, o que totalmente revertida durante o período de 2 (média geométrica dobra-mudança a partir do final de período de 1 para o final do período 2, 1,03; IC de 90%: 1,01, 1,05) e não houve diferença entre os dois grupos de tratamento no período de 2 fim (razão de 0,99; IC de 90%: 0,97, 1,02) (Figura 2 B). Ao contrário do mGFR, não houve alteração no grupo de placebo placebo → em qualquer período de um (média geométrica dobrar-mudança da linha de base de 1,01; IC de 90%: 0,99, 1,04) ou o período de 2 (média geométrica dobrar-mudança a partir da extremidade de um período até o final do período de 2, 1,00; IC 90%: 0,97, 1,02).
Creatinina sérica
Linha de base SCr foi comparável entre os dois grupos de tratamento (Tabela 2 ). No período de 1 fim, houve uma 5% (90% CI: 2%, 8%) aumento da linha de base em média geométrica da creatinina associado com o tratamento tofacitinib versus placebo. Este aumento de creatinina inverteu-se durante o tratamento com placebo no período 2, e no período de 2 fim a razão de tratamento foi de 1,01 (IC de 90%: 0,98, 1,04) (Figura 2 C). Nenhuma mudança foi observada no CrS no final do período 2 em relação ao fim do período de 1 para o grupo de placebo placebo →.
Os resultados de eficácia
Os pacientes que recebem tofacitinib relataram melhorias significativamente maiores versus placebo nos endpoints de eficácia medida, ou seja, ACR20 / 50/70, as taxas de resposta e de mínimos quadrados significar mudanças de linha de base em DAS28-3 (CRP) e DAS28-4 (CRP).
Segurança
AEs emergentes do tratamento (TEAEs) foram relatados em 42 e 26 pacientes no tofacitinib → placebo e placebo → grupos placebo, respectivamente. A maioria dos eventos adversos foram ligeiros ou moderados em intensidade. Os TEAEs mais frequentemente relatados foram nasofaringite (n = 8 e n = 3), dores de cabeça (n = 6 e n = 1), náusea (n = 5 e n = 2) e infecção do tracto urinário (n = 3 e n = 2 ) na tofacitinib → placebo e placebo → grupos de placebo, respectivamente.
Uma tofacitinib → placebo paciente interrompido permanentemente durante o período de tratamento com placebo devido a um grave AE (SAE) de broncopneumonia. Quatro placebo → doentes tratados com placebo experimentaram EAs resultaram em descontinuação permanente: aumento da creatinina (arquivo adicionais 1 ), sonolência, linfopenia e urticária. Sete e zero pacientes interromperam temporariamente o seu medicamento em estudo ou temporariamente a sua dose reduzida devido a AEs no tofacitinib → placebo e placebo → grupos placebo, respectivamente; nenhuma das AEs foram graves. Com a exceção de um AE de faringite, todos os EAs que levam a redução ou a suspensão temporária da dose ocorreu durante o período de 1.
Dois SAEs (fratura pélvica e broncopneumonia) fora de 97 pacientes ocorreu durante o período de dois em dois pacientes tofacitinib → placebo. Nenhum dos 51 doentes tratados com placebo → placebo tiveram um SAE a qualquer momento.Nenhum paciente experimentou um AE codificado para a MedDRA padronizado estreita (Dicionário Médico para atividades regulatórias) consulta da IRA (incluindo termos preferenciais de nefropatia aguda, insuficiência renal aguda pré-, anúria, azotemia, hemodiafiltração contínua, diálise, hemodiálise, nefropatia tóxicos, oligúria, diálise peritoneal, insuficiência renal, insuficiência renal). Não houve mortes registradas neste estudo.
Não foram observadas tendências em mudanças clinicamente importantes relacionados com o tratamento nos sinais, eletrocardiograma ou de laboratório anormalidades vitais.
Discussão
Os resultados deste estudo sugerem que os aumentos médios do SCr e média diminui na TFGe em pacientes com AR ativa tratados com 10 mg BID tofacitinib ocorrer em paralelo com a diminuição do mGFR. Além disso, estas alterações foram reversíveis após a retirada de tofacitinib tratamento BID de 10 mg; embora significativo mGFR não retornar completamente à linha de base, não houve diferença significativa entre os grupos tofacitinib e placebo no final do estudo.Embora esta conclusão é complicada pelas observações inesperadas no placebo → grupo placebo no período 2, é ainda apoiada pela análise post-hoc onde o declínio significativo no placebo → grupo placebo durante o período de 2 não era mais evidente. As alterações médias na SCr e EGFR observados neste estudo são semelhantes aos relatados em estudos de fase 2 e fase 3-Ra de tofacitinib.
Um resultado inesperado foi uma diminuição na média e mediana mGFR durante o segundo período de placebo → doentes tratados com placebo; como não há mudanças concomitantes na SCr foram vistos (os ICs para mudanças tecnologia SCR também eram muito menores do que para mGFR), a interpretação eo significado da mudança no mGFR no placebo → grupo placebo durante este período permanece obscuro. Dada a variabilidade na mGFR e não no SCR, bem como a falta de concordância entre as medidas para mGFR e SCr, é provável que estes resultados inesperados em mGFR refletir questões metodologia de medição em vez de mudanças significativas na taxa de filtração glomerular. Vários estudos têm mostrado de depuração do soro de iohexol para ser altamente correlacionada com a depuração renal de inulina, o padrão de ouro de medição de GFR [ 22 , 24 - 27 ]; No entanto, a variabilidade nas medições mGFR é esperado, dada a natureza eminentemente técnica e complexa do processo de apuramento de soro iohexol [ 16 , 28 ]. Este estudo exigido amostras de sangue cronometrado freqüentes e numerosas para ser recolhidos e tratados durante quatro visitas de estudo separado em que foi realizado o procedimento iohexol. Além disso, o procedimento foi realizado em múltiplos centros de estudo, reumatologia globais, em vez de uma única unidade de pesquisa clínica, onde a dieta do paciente, a hidratação e exercício poderia não ser tão rigidamente controlada. No entanto, a variabilidade observada neste estudo foi consistente com a variabilidade assumido utilizado no cálculo do tamanho da amostra durante o desenvolvimento do protocolo e estava dentro da gama de a partir de estudos publicados anteriormente [ 10 , 29 , 30 ]. Um declínio em mGFR também foi observada em indivíduos com placebo num estudo anterior investigar o efeito de tofacitinib sobre a função renal em voluntários adultos saudáveis, por isso, a importância da inclusão de um grupo placebo no estudo mGFR corrente [ 10 ]. Post-hoc análises foram realizadas que excluía os valores atípicos mGFR - aqueles pacientes com prováveis resultados mGFR aberrantes baseadas em grandes discrepâncias nas medidas mGFR e EGFR. Nas análises de outlier, a diminuição observada durante o período de 2 para a análise primária no grupo de placebo placebo → não foi observado;No entanto, as conclusões da análise primária que não houve diferença significativa entre os grupos no mGFR tofacitinib e placebo no final do estudo foi preservada. Portanto, apesar da variabilidade e potenciais limitações técnicas da metodologia, o estudo ainda detectada uma alteração média em mGFR em pacientes com AR recebendo tofacitinib.
Os dados sobre mGFR em pacientes com AR são limitados. Mudanças na SCr e mGFR não foram vistos em um estudo realizado em voluntários saudáveis que receberam doses de tofacitinib, embora a dimensão do estudo e as diferenças de duração não pode permitir que as declarações de efeitos diferenciais em uma população específica [ 10 ]. Este estudo não foi desenhado para abordar mecanismos para efeitos potenciais de tofacitinib em SCr ou mGFR nem os impactos relativos da inflamação e TFG alterações em SCr; no entanto, a reversibilidade do efeito de, pelo menos, após o tratamento a curto prazo, é tranquilizador, e é compatível com os resultados do SCR analisa-fase entre 3 e LTE estudos de fase tofacitinib-2, em pacientes com AR [ 7 ]. Nesses estudos, a relação com inflamação da linha de base e a sua redução, bem como ao soro de creatina-quinase, sugere mecanismos adicionais podem contribuir para aumentos na creatinina em pacientes que recebem tofacitinib.
Ao aplicar-se na prática clínica, as alterações dos tiristores e mGFR em doentes tratados com tofacitinib com AR também devem ser consideradas no contexto das medicações concomitantes e receberam as doses de tais medicamentos. É pouco provável que essas alterações de mGFR e creatinina da magnitude observada neste estudo será clinicamente significativa na grande maioria dos pacientes; no entanto, o julgamento clínico deve ser usado ao avaliar mudanças na SCr ou mGFR em pacientes com RA receber tofacitinib. Dados derivados de um acompanhamento de pacientes em tofacitinib para até 5 anos em um estudo LTE não sugerem aumento das taxas de eventos adversos renais ou aumentos progressivos dos níveis de creatinina [ 31 ], mas a avaliação em curso abordarão igualmente consequências a longo prazo.
Conclusões
Em resumo, apesar de alguns potenciais limitações operacionais e desafios técnicos associados com a medição de mGFR, os resultados deste estudo sugerem que o aumento da creatinina e diminui em EGFR em pacientes com AR tratados com tofacitinib podem refletir reduções no mGFR. Além disso, as alterações nestes parâmetros com tratamento a curto prazo tofacitinib parecem ser reversíveis após a descontinuação - mGFR regressaram aos níveis basais, com nenhuma diferença significativa em relação ao placebo no final do estudo, mesmo após análises pós-hoc, onde o declínio na mGFR em → placebo placebo pacientes não estava mais presente. Os mecanismos por trás dessas mudanças em endpoints renais são desconhecidos. Os perfis globais de segurança e eficácia foram consistentes com o de estudos anteriores; monitoramento de segurança continuará em estudos clínicos em curso e futuros e farmacovigilância de rotina para avaliar a longo prazo e perfil de segurança renal do mundo real do tofacitinib.
Agradecimentos
Este estudo foi patrocinado pela Pfizer Inc. Anne Marie Reid, PhD, do completos Comunicações médicas prestou apoio editorial financiado pela Pfizer Inc.
e de rotação do músculo [ 13 - 16 ]. Os pacientes com AR reduziram a actividade física e aMASSA MUSCULAR
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