TB taxas baixas em pacientes com AR Tomar Tofacitinib
A maioria dos casos ocorreu com doses elevadas e onde a tuberculose é endêmica
A tuberculose foi a infecção oportunista mais comumente relatada por pacientes com artrite reumatóide, durante o programa de desenvolvimento global para tofacitinib (Xeljanz), que ocorre mais frequentemente com doses mais elevadas e apenas raramente em áreas com baixa incidência de fundo.
Entre os pacientes em estudos de fase III avaliando tofacitinib, a taxa de incidência de tuberculose (TB) foi (IC 95% 0,14-0,54) 0,27 por 100 pacientes-ano, e todos os casos foram notificados em doentes a tomar o medicamento nas mais elevadas (10 mg duas vezes ao dia) dose, com uma taxa de incidência de 0,53 (IC 95% 0,27-1,07) por 100, de acordo comKevin L. Winthrop, MD, da Oregon Health & Science University, em Portland, e colegas.
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E 81% dos casos foram identificados em países cujo fundo incidência foi acima de 0,05 por 100 pacientes-ano, os pesquisadores relataram em linha no Annals of the Rheumatic Diseases.
Riscos de infecção, em geral, são elevados em pacientes com artrite reumatóide, tanto de sua doença de base e as terapias usadas para tratá-los.
"Este foi o melhor documentada para patógenos de indução de granuloma na definição de fator de necrose tumoral-alfa bloqueio. Para terapias biológicas com outros mecanismos de ação, e para as pequenas terapias molécula como o tofacitinib, é conhecida menos", Winthrop e seus colegas.
No entanto, o mecanismo de acção de tofacitinib - inibição JAK citocina downregulation resultando em - poderia aumentar o risco de infecção oportunista entre utilizadores.
Por conseguinte, para determinar isso, os pesquisadores revisaram toda a fase II (seis), III (seis), e extensão de longo prazo (dois) estudos para a droga para a incidência de infecções oportunistas, incluindo tuberculose, infecções de micobactérias não-tuberculosas, fúngica infecção, citomegalovírus (CMV), herpes disseminada, e leucoencefalopatia multifocal progressiva.
Pacientes com triagem positiva para tuberculose foram excluídos dos estudos de fase II, mas aqueles diagnosticados com tuberculose latente e aqueles com tuberculose tratados inadequadamente foram autorizados em ensaios da fase III, uma vez que tinha terminado um mês de um curso de isoniazida de 9 meses.
Idade média dos pacientes foi de 54 anos, duração média da doença foi de 7,5 anos, e mais de 80% eram mulheres. Um total de 62% eram brancos, quase um quarto eram asiáticos, e pequenos números eram negros ou outra raça / etnia.
Entre os 5.671 pacientes inscritos em todos os estudos, houve 60 infecções oportunistas.Estes incluíram 26 casos de tuberculose, nove de candidíase esofágica, seis infecções por CMV, quatro Pneumocystis carinii pneumonia, e um pequeno número de doença criptocócica, herpes zoster, e toxoplasmose.
As taxas de incidência de acordo com as taxas de fundo de TB foram:
- Baixa (<10/100 pacientes-ano) (IC 95% 0,003-,15) 0.02 / 100
- Médio (> 0,01 e <0,05), 0,08 (95% IC 0,03 a 0,21) / 100
- Alta (> 0,05), (IC de 95% 0,49-1,15) 0,75 / 100
Para todas as infecções oportunistas, a taxa de incidência foi de (95% CI 0,55-1,58) 0,93 por 100 pacientes-ano entre os pacientes que receberam 10 mg tofacitinib duas vezes por dia, em comparação com (95% CI 0,07-0,64) 0.20 / 100 entre aqueles que tomam 5 mg duas vezes por dia. As taxas foram maiores entre os pacientes também receberam esteróides (0,55 contra 0,31 / 100), mas foram semelhantes entre os pacientes com 65 anos ou mais em comparação com pacientes mais jovens (0,49 contra 0,43 / 100).
Para infecções oportunistas não-tuberculose, a taxa de incidência (IC95 0,18% para 0,90) 0,40 / 100 entre os pacientes que receberam 10 mg duas vezes por dia e de 0,21 (IC de 95% para 0,07 0,64) / 100 entre aqueles a receber 5 mg duas vezes por dia.
Taxas foram maiores entre os usuários de esteróides (0,36 contra 0,13 / 100), e foi semelhante entre os doentes jovens e idosos.
Houve 26 casos de tuberculose ativa nos estudos de fase III e de extensão de longo prazo, desenvolvendo em um tempo médio de 64 semanas após o início do tratamento.Um total de 77% destes eram em pacientes do grupo tofacitinib 10 mg, e todos, mas dois tiveram testes de despistagem negativos no início do estudo.
Mais da metade dos casos foram extrapulmonar.
Nos estudos de fase III, as taxas de incidência foram semelhantes em pacientes mais velhos e mais jovens e entre aqueles com e sem a utilização de corticosteróides linha de base.
Rastreio da tuberculose foi feito por 4.088 pacientes no ensaio de fase III, com 5,3% com resultados positivos.
Foram consideradas um total de 286 pacientes de ter tuberculose latente não tratadas no momento do exame. Todos tiveram pelo menos 1 mês de tratamento com isoniazida antes da randomização, e todos completaram o curso completo de 9 meses de tratamento, não havendo casos ativos ocorrendo.
"O mais importante, nossos dados sugerem a utilidade da triagem para TB antes de começar tofacitinib, ea capacidade de tratar com sucesso a infecção por tuberculose latente com isoniazida durante a terapia tofacitinib," Winthrop e colegas afirmou.
Os mecanismos específicos pelos quais tofacitinib poderia aumentar o risco de tuberculose e outras infecções oportunistas permanece incerto.
"Pode teoricamente inibir o desenvolvimento e / ou manutenção de células específica de agentes patogénicos T de memória através da inibição da sinalização intracelular de IL-12, interferão-gama, e outras citoquinas relevantes", os autores sugeriram.
Eles também observaram que as interações droga-droga foram relatados para tofacitinib e rifampicina, isoniazida assim deve ser a droga de escolha para pacientes com testes positivos para a tuberculose latente, com testes de função hepática de rotina.
"Tal como acontece com terapia biológica, triagem e tratamento para [infecção latente de tuberculose] deve ser empregada antes de iniciar tofacitinib, e estudos de base populacional de longo prazo são necessários para entender melhor o risco comparativo de tofacitinib com outros fármacos anti-reumáticos modificadores da doença ", concluíram os pesquisadores.
O estudo foi financiado pela Pfizer.
Winthrop divulgados relações relevantes com a Pfizer, a Genentech, UCB, e Abbvie. Os co-autores declararam relações relevantes com a Pfizer, a Genentech, UCB, Abbvie, Servier, Xoma, Novartis, Bristol-Myers Squibb, Roche, Sanofi, Janssen, Anthera, Astellas, Amgen, Chugai, a Takeda, a Santen, Mitsubishi-Tanabe, Eisai, Daiichi Sankyo-, GlaxoSmithKline, e MSD.
ULTIMA ATUALIZAÇÃO
Fonte primária
Annals of the Rheumatic Diseases
Fonte de Referência: Winthrop K, et al "A tuberculose e outras infecções oportunistas em doentes tratados com tofacitinib com artrite reumatóide" Ann Rheum Dis 2015.
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