sexta-feira, 8 de julho de 2016

BIOLOGICOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS AUTO-IMUNES RENAIS


Biologicos para o tratamento de doenças auto-imunes renais

Nature Reviews Nefrologia
 
12 ,
 
217-231
 
 
doi: 10.1038 / nrneph.2016.18
publicado on-line
 

Abstrato



terapêuticos biológicos (biológicos) que têm como alvo as respostas auto-imunes e vias inflamatórias ferimento ter um impacto benéfico marcado na gestão de muitas doenças crónicas, incluindo a artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória intestinal, e espondilite anquilosante.dados acumulando sugerem que um número crescente de doenças renais resultar de lesões auto-imune - incluindo nefrite lúpica, nefropatia por IgA, glomerulonefrite associada ao anticorpo citoplasmático anti-neutrófilos, auto-imune (anteriormente idiopática) nefropatia membranosa, glomerulonefrite anti-membrana basal glomerular, e C3 nefropatia - e pode-se especular que os biológicos pode também ser aplicada a estas doenças. Como muitas doenças renais autoimunes são relativamente raras, com histórias naturais longas e diversas resultados, ensaios clínicos que visam validar potencialmente biológicos úteis são difíceis de projetar e / ou executar. Alguns excelentes consórcios estão a realizar estudos de coorte e ensaios clínicos, mas colaborações internacionais mais multicêntricos são necessários para acelerar a introdução de novos produtos biológicos aos pacientes com doenças renais autoimunes. Esta revisão discute as moléculas-chave que direcionam a inflamação prejudicial e os produtos biológicos que estão disponíveis para modular-los. As oportunidades e desafios para a introdução de produtos biológicos relevantes em protocolos de tratamento para doenças renais autoimunes são também discutidos.

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  1. Biologics que têm como alvo as vias moleculares críticas no desenvolvimento das células-B e auto-imunidade de células T.
    figura 1
  2. Biologics que têm como alvo CD4 + T helper (TH) -cell subconjuntos.
    Figura 2
  3. Biologics que atenuem respostas efetoras no rim.
    Figura 3
certo

Introdução



Progressos notáveis ​​no desenvolvimento de agentes terapêuticos seguros para doenças auto-imunes e inflamatórias tem sido feito ao longo dos últimos 10 anos. Esse progresso tem sido possível através de esforços de pesquisa que definiram os eventos moleculares críticas que estão na base destas doenças e, posteriormente, orientando-as com anticorpos monoclonais inibidores ou ligantes de receptores para atuar como inibidores competitivos. Tais agentes terapêuticos - vulgarmente conhecida como biológicos - melhoraram o tratamento de condições tais como artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, psoríase, e espondilite anquilosante 1 . Formas auto-imunes de glomerulonefrite mostram semelhanças imunopatológicos consideráveis ​​a estas doenças inflamatórias não-renal, e pode-se propor que eles também são susceptíveis de beneficiar de terapias biológicas 2 , 3 . Nesta revisão, nós apresentamos uma atualização sobre o estado de auto-imunidade como a causa subjacente de muitas doenças renais. Nós descrevemos as principais vias imunopatogênicos que contribuem para o desenvolvimento de uma resposta auto-imune, e explicar como esse entendimento pode ajudar a definir novas moléculas alvo terapêuticas. Além disso, destacamos os produtos biológicos que estão atualmente disponíveis que possam ser aplicáveis ​​a doenças renais, e discutir o estado actual de produtos biológicos e seu potencial como uma opção de tratamento para cada doença renal auto-imune major.

doença renal autoimune



dados completos suportam a hipótese de que muitas formas de glomerulonefrite, isto é, de auto-anticorpos de neutrófilos citoplasmática (ANCA) -associated glomerulonefrite, nefropatia membranosa, C3 glomerulopatia, nefropatia por IgA (IgAN), glomerulonefrite e anti-membrana basal glomerular (anti-GBM), são induzidas por uma resposta auto-imune. Em algumas dessas formas de glomerulonefrite, a patologia também pode ser induzida por meio de um processo não-auto-imune, por exemplo a nefropatia membranosa pode ser induzida por drogas, ou C3 glomerulopatia pode ser um resultado de deficiências genéticas de proteínas reguladoras do complemento. No entanto, mesmo nestas duas doenças, auto-imunidade, é a etiologia subjacente predominante que a maioria dos casos.
Em algumas formas de glomerulonef rite, a resposta auto-imune como alvo directamente auto-antigénios que são intrínsecas à glomérulos, mas em grande parte dos casos, os auto-antigénios que desencadeiam glomerulonefrite não são expressos nos glomérulos, mas são produzidos por outros tecidos. Nestes casos, glomerulonefrite ocorre apenas quando estes antigénios extra-renal são localizadas ou ficar preso nos glomérulos. Este processo ocorre normalmente através da geração de complexos imunes circulantes, ou quando os próprios antigénios são plantadas nos glomérulos e actuar como "antigénios (não nativas) plantada» que podem ser reconhecidos por anticorpos ou células T auto-reactivas que circula. Outras formas de glomerulonefrite são mediadas por auto-anticorpos que são depositadas como complexos imunes circulantes, ou activar os neutrófilos que são então recrutados para o glomérulo circulante 4 .

Identificação de alvos terapêuticos

Relativamente poucos têm sido feitas tentativas para incorporar agentes biológicos para os regimes de tratamento de doenças auto-imunes renais 5 . Obstáculos ao progresso incluem a baixa prevalência de muitas destas doenças renais, grande variação na gravidade da doença entre os pacientes, ea longa história natural da doença, todos que fazem ensaios clínicos de difícil implementação. Apesar destas dificuldades, doenças renais autoimunes têm algumas características que potencialmente facilitam a selecção de produtos biológicos apropriados. Em primeiro lugar, muitos auto-antigénios de iniciação de doença têm sido bem definida para várias desordens renais autoimunes ( Tabela 1 ). Este conhecimento facilita o diagnóstico e classificação da doença, e indica os auto-anticorpos que são relevantes para medir as exacerbações e / ou remissões de auto-imunidade.

Tabela 1: Os principais auto-antigénios indutores de doenças auto-imunes em doenças renais
tabela completa
Em segundo lugar, embora a amostragem a partir de células imunes órgãos linfóides secundários em pacientes que não é possível, células mononucleares de sangue periférico podem ser utilizados para demonstrar a presença de células CD4 específicas de antigénio + células T e, assim, proporcionar uma avaliação das moléculas que dirigem dominantes autoimunidade indivíduo. A biópsia renal e a análise da amostra de tecido por expressão do gene e / ou ensaios baseados em proteomic fornecer informação adicional que facilita a identificação das vias imunitárias dominantes que fundamentam a progressão da doença. Estas técnicas podem ser usadas para determinar as citoquinas dominantes e outras moléculas efectoras que podem ser visados ​​pelos produtos biológicos.
Em terceiro lugar, os modelos animais relevantes têm sido desenvolvidos para a maioria das doenças auto-imunes renais 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 . Avaliação dos in vivo efeitos biológicos de nestes modelos podem fornecer dados de prova de conceito para o seu uso potencial em doenças renais inflamatórias específicas. A disponibilidade de tais abordagens de pesquisa deve ajudar os pesquisadores a orientar a concepção de estratégias lógico aplicar estabelecida e biológicos emergentes para o tratamento de doenças renais autoimunes.

Metas do biológicos disponíveis



Numerosos produtos biológicos que tenham sido gerados como alvo as diversas fases patológicas que ocorrem durante o desenvolvimento de uma doença auto-imune. Estes estágios incluem a activação e a diferenciação das células T e células B, e a activação das vias do sistema humoral e efectoras auto-imunes que são dirigidas por células T auto-imunes e de células B.

a activação das células T e diferenciação

Inibição das células T CD4 + autoimunidade-driven T-célula usando drogas imunossupressoras é um método eficaz para atenuar as respostas auto-imunes. Biologics que têm como alvo a actividade e a função dos moduladores do sistema imunitário, no entanto, pode potencialmente oferecer uma alternativa mais específica e menos tóxico para imunossupressão. A imunidade adaptativa (e auto-imunidade) é iniciada quando CD4 naive + células T reconhecem antigénios que são apresentadas como péptidos de MHC-classe II acoplados por células apresentadoras de antígenos (APCs) 12 . Sinais adicionais são então necessárias para induzir a activação das células T e diferenciação. Estes sinais adicionais resultar da ligação dos receptores (incluindo CD40 e CD80 / 86) que são expressas na superfície das células em resposta a "sinais de perigo", tais como a exposição ao receptor de tipo Toll (TLR) ligandos ou tipo 1 do interferão (IFN α ) no ambiente local ( Fig. 1 ). CD4 estimuladas + células T podem então proliferar, que é mediado em parte pela interleucina (IL) -2, e diferenciar-se em células T auxiliares (T H ) -cell subconjuntos em resposta a citocinas específicas (IL-4, IL-6, IL- 12, IL-23 e factor de crescimento transformante β) (Fig. 2 ).

Figura 1: Biologics que têm como alvo as vias moleculares críticas no desenvolvimento das células-B e auto-imunidade de células T.
Biologics que têm como alvo as vias moleculares críticas no desenvolvimento das células-B e auto-imunidade de células T.
A ligação de receptores / CD86 CD40 e CD80, que são expressos na superfície de células apresentadoras de antigénio (APCs), em resposta a sinais de perigo (tais como ligandos de TLR ou IFN α) estimular a activação das células T e diferenciação. As moléculas que medeiam o reconhecimento do antigénio pelo CD4 + do receptor de células T CD3 e moléculas que medeiam a activação e subsequente proliferação de células B e de células T pela co-estimulação com LFA-1, CD52, IL-2R, e células dendríticas plasmocit�des ( pDC) -derived IFN α pode ser bloqueada por numerosos produtos biológicos. As células B são suportadas por linfócitos T CD4 + de células T e necessitam de crescimento, diferenciação, e sinais de activação a partir de moléculas-chave tais como a BAFF e abril, resultando na produção de células de plasma de auto-anticorpos. Vários produtos biológicos podem impedir selectivamente a função do FABF e APRIL ou pode eliminar as células B (através da inibição de CD52, CD20, e CD22) e de CD4 + células T (CD3 e CD52 através). Biologics são destacadas em roxo.

Figura 2: Biologics que têm como alvo CD4 + T helper (T H ) -cell subconjuntos.
Biologics que têm como alvo CD4 + T helper (TH) -cell subconjuntos.
T H -cell subconjuntos de diferenciar activadas CD4 + células T (T H 0) através de uma via de sinalização que é determinado por citocinas produzidas a partir de leucócitos circundantes (tais como IL-12, IL-23, e IL-4). Diferenciação de T H subconjuntos de células-1 pode ser inibida por neutralizar IFN γ com AMG 811 ou inibir a subunidade p40 de IL-12 / IL-23 com ustekinumabe. Ustekinumab, sirukumab e tocilizumab também inibem a diferenciação de t H células 17. Terminalmente diferenciadas T H -cell subconjuntos (TH 1, T H 17 e T H 2 células) sintetizar citocinas distintas efetoras, muitos dos quais podem ser neutralizados pelos produtos biológicos (destacados em roxo).
Cada T H subconjunto de células dirige uma resposta efectora distinta. No contexto de glomerulonefrite autoimune, dados implicam o envolvimento de um tipo T H (T H 1), tipo 2 T H (T H2), e tipo 17 T H (T H 17) -cell subconjuntos em gerar respostas efectoras com padrões de células efetoras diferentes 13 , 14 . O perfil histológico obtido a partir de uma amostra de biópsia renal pode fornecer informações suficientes para indicar o T-indução de doença dominante Hsubconjunto -cell e permitir o bloqueio biológica seletiva das citocinas efetoras prejudiciais que são produzidos. Alguns produtos biológicos que podem atenuar a auto-imunidade de células T por direccionamento directamente células T ou para inibir a activação das células T e de diferenciação vias críticos foram já estabelecidos ou estão em desenvolvimento ( Tabela 2 ).

Tabela 2: atuais e em evolução biológicos relevantes para a doença renal auto-imune
tabela completa

células B e auto-imunidade humoral

Imunidade de células B (e auto-imunidade) a antigénios de proteína e a produção de anticorpos é conseguido através da cooperação com CD4 + células T foliculares- 15 . As células B também fornecer suporte contínuo para CD4 + respostas das células T através de seu papel como APCs profissionais. Maturação de células B e a proliferação, maturação por afinidade, e a troca de classe de imunoglobulina requer a activação de uma via de sinalização que é induzida por TNFSF13b (uma citocina também conhecido como factor de activação de células B (FABF)).BAFF pode ligar-se a três receptores (de BAFF-R, TACI, BCMA e) que são predominantemente expressas na superfície de células B maduras. APRIL é um outro factor de crescimento de células B a partir da mesma superfamília proteína que estimula o desenvolvimento de células B através da sua interacção com o receptor de célula B de TACI. Biologics que têm como alvo estas moléculas de células B de activação têm sido utilizados como agentes terapêuticos eficazes em várias doenças auto-imunes 16 ( Fig. 1 ).
Uma alternativa para a segmentação de desenvolvimento de células-B é alvejar subconjuntos de células B específicas, utilizando anticorpos monoclonais de empobrecimento. CD20 é uma proteína transmembranar que é expressa em células pré-B e células B maduras, mas não em células de plasma. Os anticorpos monoclonais anti-CD20 têm sido eficazmente utilizados para tratar pacientes com doenças de células B, e a sua utilização tem sido alargado para tratar doenças auto-imunes que são caracterizadas pela produção de auto-anticorpos prejudiciais 16 .Estes anticorpos anti-CD20 atenuar a auto-imunidade humoral e de células CD4 + a auto-imunidade de células T através da limitação essencial apresentação contínua auto-antigénio por CD20 + células B, mas as defesas do hospedeiro pode ainda persistir como plasma (efectoras), as células permanecem funcionais.
O anticorpo monoclonal primeiro e mais amplamente implantado para atingir CD20 é rituximab, que podem eficientemente destruir células B. O rituximab foi utilizado para tratar pacientes com doenças que são caracterizadas por número excessivo de células B, e subsequentemente estendidos para doenças auto-imunes tais como artrite reumatóide e psoríase. Vários outros anticorpos monoclonais que têm como alvo células B estão a ser avaliados como potenciais agentes biológicos para doenças auto-imunes ( Fig. 1 ; Quadro 2 ). Embora o efeito líquido de CD20 + a depleção de células B é imunomodulador, é provável que algumas células B reguladoras que regulam negativamente as respostas imunitárias também expressam CD20 17 , que pode diminuir a eficácia potencial de anticorpos monoclonais CD20.

Prejudiciais vias inflamatórias efetoras

O reconhecimento de auto-antigénios nos órgãos-alvo por linfócitos T CD4 + e CD8 + de células T efectoras (tais como aqueles no rim) induz lesão inflamatória através do recrutamento e activação de leucócitos inatas (neutrófilos e macrófagos) 18 . Além disso, o reconhecimento de auto-anticorpos de auto-antígenos no órgão-alvo induz mediada pelo complemento lesão auto-imune humoral 18 . Cada T H -cell subconjunto (incluindo T H 1, T H 2, e T H 17 células) produz e libera seu próprio padrão de citocinas efetoras que recrutam e ativam diferentes leucócitos inatas ( Fig. 2). O recrutamento de leucócitos efectoras é facilitada pela expressão de moléculas de adesão nas células endoteliais, e os seus ligandos sobre leucócitos. A migração destes leucócitos é dependente dos seus receptores de quimiocina e a expressão do tecido local dos seus ligandos.No local da lesão, os leucócitos libertar espécies de oxigénio reactivas, proteases e citoquinas inflamatórias (IL-1, IL-6, IL-17A e factor de necrose tumoral (TNF)) 19 . Embora estes produtos são, predominantemente, sintetizado por leucócitos, que pode também ser libertada por células do estroma. Biológicos eficazes estão agora disponíveis que atingir todas estas citocinas pro-inflamatórias ( Fig. 3 ; Tabela 2 ).

Figura 3: Biologics que atenuem respostas efectoras no rim.
Biologics que atenuem respostas efetoras no rim.
O reconhecimento de auto-antigénios no rim pela auto-imunes de CD4 + de células T e auto-anticorpos resulta em recrutamento e activação de leucócitos efectoras inatas (principalmente neutrófilos e macrófagos). Estes leucócitos induzir a inflamação patológica, libertando mediadores moleculares, predominantemente citoquinas inflamatórias (IL-Iβ, IL-6 e TNF), todos os quais podem ser orientadas por produtos biológicos. Acumulação de leucócitos é facilitada pelas moléculas de adesão endoteliais, alguns dos quais (VLA-4 e LFA-1) pode ser alvo de agentes biológicos. Auto-anticorpos ativam o complemento para gerar o potente anafilotoxina pró-inflamatório C5a e do complexo de ataque terminal de C5b-C9 para induzir a dano celular sub-lítica. Limites eculizumab a activação do complemento e solúvel Fc γ Rllb pode inactivar complexos imunes. Biologics são destacadas em roxo.
Biológicos eficazes também foram desenvolvidos contra várias moléculas de adesão, incluindo função dos linfócitos-antigénio-1 associado (LFA-1) e muito tarde antigénio-4 (VLA-4). Os ensaios afirmar e SENTINEL confirmaram a eficácia clínica de um anticorpo monoclonal anti-VLA-4 (natalizumab) em esclerose múltipla recorrente 20 , 21 . Dado o seu papel crítico no recrutamento de leucócitos, as quimiocinas e seus receptores também oferecem um potencial claro como produtos biológicos; No entanto, apesar do desenvolvimento e testes clínicos de um certo número de anticorpos monoclonais inibidores de quimiocinas, o surgimento de produtos biológicos úteis clinicamente aplicáveis, tem sido limitada 22 . Antagonistas de pequena molécula que limitam a actividade de C-C motivo quimiocina 2 (CCL2, também conhecida como a MCP-1) em monócitos de recrutamento e células T de memória para os sítios de inflamação, mostraram-se promissores num certo número de modelos animais 23 , incluindo experimental encefalomielite auto-imune 24 , lúpus eritematoso sistémico (LES) 25 e artrite 26 .
A activação do complemento induzida por anticorpos nas membranas celulares e lesão lítica induz sublytic através da formação de um complexo de ataque terminal (composto das proteínas do complemento C5b, C6, C7, C8, C9 e), o qual gera os canais transmembranares que perturbam a bicamada fosfolipídica. Anafilatoxinas, tais como C5a, são péptidos do complemento clivados que se formam como um resultado da activação da cascata do complemento. Estes péptidos exercem potentes efeitos pró-inflamatórios. Eculizumab é um anticorpo monoclonal inibidora eficaz que pode impedir a clivagem de C5 e, por conseguinte, bloqueiam a produção de C5a. Este agente foi aprovado pelo FDA em 2011 para o tratamento de pacientes com a síndrome atípica hemolítica urémica (SHU), com base em uma revisão sistemática da aberto prospectivo de série de casos disponíveis 27 , 28 .
O mecanismo pelo qual os auto-anticorpos humorais induzir a lesão inflamatória é em parte mediada através da expressão de sua fragmento Fc, que ativam tanto complemento e leucócitos.Em contraste, o único receptor de Fc inibidor - Fc γ RIIB - se liga e desactiva complexos imunes.Uma forma solúvel recombinante de Fc γ RIIB (SM101) está a ser desenvolvido como um produto biológico potencial para o tratamento de doenças auto-imunes 29 .

Biologics para doenças renais autoimunes



vasculite associada ao ANCA

ANCAs são predominantemente auto-anticorpos IgG do tipo que atuam contra os antígenos de neutrófilos granulócitos citoplasmáticos. A descoberta de ANCAs no soro de pacientes com vasculite de pequenos vasos levou ao reconhecimento de uma nova forma, auto-imune de glomerulonefrite: vasculite associada ao ANCA (AAV) 30 , 31 . Esta doença é caracterizada pela presença de focal pauci-imune e glomerulonefrite necrotizante segmentar e vasculite sistémica de pequenos vasos. AAV é subdividido em dois subgrupos principais - granulomatose com poliangeíte (GPA) e poliangeíte microscópica (MPA). Estes dois subgrupos mostram diferenças marcantes em epidemiologia, características clínicas, história natural, padrão de auto-imunidade e associações genéticas. Consequentemente, muitos clínicos têm proposto que estas entidades são duas doenças distintas 32 ​​. Um terceiro subgrupo, menos comum de AAV é granulomatose eosinofílica com poliangeíte (EGPA).
De células B terapias direcionadas. A forte associação entre a presença de ANCAs na patologia soro e AAV, apoiada por evidência experimental obtida a partir de modelos de murino 33, 34 , implica um papel patogênico do sistema auto-imune humoral em AAV. Esta associação suportado a noção de que o rituximab pode ser um produto biológico adequado para pacientes com AAV. Os RAVE 35 e RITUXVAS 36 estudos controlados (ECR) examinaram a eficácia do rituximab em comparação com ciclofosfamida - um agente alquilante que tem sido o padrão ouro no tratamento de doenças auto-imunes - para induzir a remissão em pacientes com GPA ou MPA.Ambos os estudos demonstraram não inferioridade de rituximab a ciclofosfamida, quer sozinho (teste RAVE) ou em combinação com ciclofosfamida (ensaio RITUXVAS) 35 , 36 .Lamentavelmente, há diferenças marcantes foram detectados nas taxas de eventos adversos em curto prazo ou taxas de remissão em nenhum dos estudos.
O julgamento MAINRITSAN comparação rituximab contra azatioprina (um análogo de purina) para a manutenção da remissão em AAV, e encontrou uma menor taxa de recidiva em pacientes tratados com rituximab 37 . A segunda parte deste ensaio, (MAINRITSAN 2 (Ref. 38 )) irá determinar a eficácia do tratamento com rituximab que é iniciada com base em mudanças no título de ANCA ou CD19 + níveis de células T versus terapia rituximab em curso para a manutenção da remissão em pacientes com AAV.
O sucesso global do rituximab no tratamento de doenças auto-imunes hematológicas e conduziu à geração de nova, estruturalmente modificado, humanizado anti-CD20 e anticorpos monoclonais anti-CD22. Estes anticorpos incluem ocrelizumab, ofatumumab, obinutuzumab e veltuzumab 39 .Embora as eficácias destas drogas não foram ainda testados em pacientes com AAV, a utilização de alguns destes agentes em doentes com nefrite lúpica sugere toxicidades significativas, como será discutido em mais detalhe abaixo de 40 .
Três estudos investigaram a associação entre os níveis séricos de BAFF e GPA. Dois destes estudos detectaram níveis BAFF séricos elevados em pacientes com GPA em comparação com controles saudáveis ​​41 , 42 , mas um estudo descobriu que os níveis de BAFF não se correlacionam com a atividade da doença e tinha uma correlação inversa com os níveis de ANCA43 . Belimumab, um anticorpo monoclonal IgG1 humana anti-BAFF, está passando por testes clínicos na BREVAS Fase III RCT 44 . Este julgamento vai avaliar a eficácia e segurança do belimumab em combinação com azatioprina para terapia de manutenção da remissão em MPA e GPA.
Segmentação complemento. O primeiro relato de lesões renais na doença que é hoje conhecida como glomerulonefrite associada a ANCA, descreveu uma ausência ou escassez de deposição de complemento, que mitigou contra um papel de complemento nesta doença 45 . No entanto, o sucesso de modulação da doença através do uso de anticorpos monoclonais que poderia impedir a clivagem de complemento factor de C5 em C5a em um modelo murino relevante 46 , a utilização do C5a-receptor (C5aR) CCX168 antagonista C5aR humanizado ratinhos knockin 47 , ea observação de que o bloqueio C5aR pode impedir a activação de neutrófilos ANCA mediada humana implica que a segmentação C5a pode ser uma abordagem eficaz para melhorar a doença humana 48 . Trials estão avaliando a segurança ea eficácia de CCX168 em pacientes com AAV não risco de vida 49 , 50 .
Molécula co-estimulatória bloqueio. Abatacepte é uma proteína de fusão solúvel, que é composta da região Fc de IgG1 e o domínio extracelular da proteína inhibtory molécula co-estimulatória T citotóxico associado ao linfócito 4 (CTLA4) (também conhecido como CD152) 51 .CTLA4 é expresso na superfície de t H células e se liga às moléculas co-estimuladoras CD80 e CD86, que estão presentes na superfície de células B, células dendríticas e macrófagos. A ligação de CTLA4 evita a transmissão de sinais co-estimuladores de culas T e subsequente activação de células T 52 . Um pequeno, prospectivo, ensaio clínico aberto avaliou a segurança ea eficácia do abatacept como uma terapia de remissão em pacientes com recidiva, o GPA não grave 53 .Embora os resultados foram encorajadores, o estudo não foi suficientemente desenvolvido para fornecer significância estatística. A Fase III, multicêntrico RCT para avaliar a eficácia de abatacept para permitir a remissão livre de esteróides em recidivante GPA está em curso 54 .
Anti-citocina terapias. O TNF é uma citocina derivada de monócitos e um potente mediador da lesão. Um papel patogénico para o TNF em AAV tem sido proposta a seguir o sucesso clínico dos anticorpos monoclonais anti-TNF (incluindo infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, e Golimumab) e um inibidor de TNF (etanercept) no tratamento da artrite reumatóide 55 , 56 , conforme bem como os estudos realizados em modelos animais experimentais de AAV que mostraram um efeito terapêutico de anticorpos anti-TNF, 34 , 57 . Estes dados sugerem que a terapia anti-TNF também pode ser eficaz na glomerulonefrite associada a ANCA. Um, open-label pequena, ensaios clínicos avaliaram a segurança e eficácia de etanercept - uma proteína de fusão solúvel composto de receptor de TNF 2 conjugado com a região Fc de IgG1 - em conjunto com a terapia standard, e descobriu que este protocolo de tratamento foi bem tolerada em doentes com GPA 58 . Este estudo foi seguido por dois ECR maiores que compararam etanercept com placebo em pacientes com GPA que estavam recebendo terapia padrão 59 , 60 . Não foi detectada diferença marcada no risco relativo de erupções da doença, mas a incidência de cancro do órgão sólido foi marcadamente maior no grupo etanercept 59 , 60 . Consequentemente, este medicamento não é recomendado para tratar pacientes com GPA.
Infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico que se liga ao TNF com elevada afinidade 61 .Série de casos para o uso de infliximab mais terapia imunossupressora padrão em pacientes com AAV (GPA ou MPA), crioglobulinemia, ou artrite vasculite associada à artrite, relataram remissão parcial ou completa, com baixas taxas de recaída na maioria dos pacientes 62 , 63 , 64 . Um open-label, em perspectiva, o estudo clínico que incluiu 32 pacientes com GPA ou MPA foi realizada para determinar a eficácia de infliximab mais terapia padrão que foi administrado quer durante a doença aguda ou remissão 65 . A maioria dos doentes (88% de cada subgrupo) alcançar ou manter a remissão, mas os efeitos adversos foram relatados em 21% dos pacientes, e 20% dos respondedores iniciais experimentaram doença alargamentos 65 . A Fase II RCT para determinar a eficácia do infliximabe mais a terapia padrão versus terapia padrão por si só não encontrou nenhuma diferença na taxa de remissão ou o número de eventos adversos, no entanto, um paciente no grupo infliximab morreu como resultado de um câncer pancreático metastático 66 , 67 .
Tocilizumab é um anticorpo monoclonal anti-receptor da IL-6 (IL-6R), que tem sido utilizada de forma eficaz como um tratamento biológico, em pacientes com artrite reumatóide 68 . Em AAV, os níveis séricos de IL-6 está associada a um aumento ANCA titres 69 , 70 . Embora os relatórios de caso de utilização de tocilizumab em AAV são encorajadores 71 , não há ensaios clínicos testaram a segurança e eficácia de anticorpos anti-IL-6 monoclonais anti-IL-6R ou neste contexto.
As características clínicas da EGPA sugerem que uma T H 2-cell resposta auto-imune polarizada sustenta a base mecanicista da doença. Estas características incluem níveis de IgE e as citoquinas IL-5, IL-3 e IL-4 (Ref. Elevados 72 ). Mepolizumab é um anticorpo monoclonal IL-5 anti que de acordo com relatos de casos, eliciou uma resposta favorável em pacientes com EGPA 73 ,74 , 75 , implicando assim o envolvimento de IL-5 nesta doença. Dois ensaios clínicos randomizados avaliando a eficácia de remissão induzida por mepolizumab e capacidade de poupador de corticoide em EGPA 76 , 77 estão em andamento. Além disso, os efeitos do tratamento de EGPA com omalizumab - um anticorpo monoclonal anti-IgE que impede a ligação de IgE para Fc ε receptores em células mastro - foram estudados numa pequena série de casos, mas não há resultados claros em relação à eficácia ainda não foram produzidos 78 , 79 , 80 .

nefropatia membranosa autoimune

Em 1957 nefropatia membranosa auto-imune foi classificada pela primeira vez como uma doença imune mediada que teve como alvo podocytes com base na proeminência de IgG subepitelial e complementar depósitos dentro de glomérulos 81 . As descobertas mais recentes de podócitos alvos autoantigenic (M-tipo do receptor de fosfolipase A2 (PLA 2 R) 82 e trombospondina tipo 1 domínios contendo 7A (THSD7A)) 83 , em conjunto com a detecção de auto-anticorpos dirigidos contra estes auto-antigénios circulantes, sugerem que pelo menos 80% dos casos de nefrite membranosa é devido a uma desordem auto-imune. Uma minoria dos pacientes têm nefrite membranosa secundária ao LES 84 .
A capacidade para medir a presença e o título de anticorpos indutores de doenças (tais como anti-PLA 2 R ou THSD7A) em soros de doentes facilita o diagnóstico de nefropatia membranosa e estes títulos pode ser útil como biomarcador da actividade da doença 85 . Os anticorpos depositados nos glomérulos pode persistir durante longos intervalos, e, por conseguinte, a sua detecção em biópsia renal não se correlaciona necessariamente com títulos de anticorpos circulantes.
Poucas RCTs foram realizadas para examinar os efeitos de agentes biológicos (ou outras formas de terapia), no contexto da nefropatia membranosa auto-imune, devido à apresentação altamente variável, história natural, e alta taxa de remissão espontânea. Tratamento de, até agora, tem-se centrado na imunossupressão, uma estratégia que RCTs têm mostrado ser eficaz em pacientes com alto risco de desenvolver insuficiência renal 86 , 87 .
. Segmentação do complemento O complemento de destaque nas lesões glomerulares e o sucesso da depleção do complemento no modelo de nefrite de Heymann de nefropatia membranosa humana 88 levou à hipótese de que a segmentação do complemento pode ser uma abordagem terapêutica valiosa no auto-imune nefropatia membranosa 89 ; No entanto, o papel de complemento e o seu mecanismo de deposição desta doença não é bem compreendida. O isotipo imunoglobulina predominante que é depositado no glomérulo é IgG4 - um complemento não-activação, tipicamente, mas imunomoduladores IgG de subclasse.
Eculizumab foi testado em um estudo randomizado limitado de nefropatia membranosa auto-imune com um ponto final primário de uma redução da proteinúria 90 . Este ponto final não foi alcançado, mas a duração do tratamento pode ter sido insuficiente para atingir a eficácia significativa. Uma extensão de rótulo aberto do estudo ao longo de 12 meses mostrou melhora considerável em muitos pacientes tratados com eculizumab, mas consecução dos pontos finais estatisticamente significativas ainda não foram publicados.
Anti-TNF terapias. Os mecanismos de sub-lítica de activação do complemento em podócitos nefropatia membranosa auto-imune não foram bem definidas e muitos dos potenciais vias de lesão estão ainda a ser delineada 91 . A constatação de que podócitos de pacientes afectados proeminentemente expressar TNF em comparação com os de controlos saudáveis ​​92 , sugere que a terapêutica anti-TNF-base podem ser eficazes na doença.
De células B terapias-alvo. Rituximab é um tratamento candidato lógico para nefropatia membranosa auto-imune. Apesar do uso de rituximab, neste contexto, há pelo menos 13 anos, a sua segurança e eficácia ainda não foi avaliado directamente contra cuidados de suporte ou drogas imunossupressoras convencionais. Muitos estudos de coorte não controlados relataram resultados encorajadores com rituximab em nefropatia membranosa auto-imune, com altas taxas de remissão e baixos níveis de toxicidade 93 , 94 , 95 , 96 , 97 . Uma série de ensaios clínicos randomizados de rituximab estão em fase de conclusão 98 , 99 , 100 , 101 .

glomerulopatias C3

Deposição de C3 e imunoglobulina é muitas vezes visto em formas de proliferação de glomerulonefrite, como glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP). Deposição de complemento na presente situação é pensado resultar da activação induzida por imunoglobulina da via clássica do complemento. Em GNMP, a presença de uma doença identificável complexo imune (lúpus, infecção pelo vírus da hepatite C, crioglobulinemia, glomerulonefrite ou pós-infecciosa) é pensado para sustentar a deposição de complemento. Glomerulonefrite proliferativa com deposição de C3 proeminente na ausência de deposição de imunoglobulina é incomum. A investigação sugere que o mecanismo de deposição de complemento na presente situação é devido a anormalidades na regulação da via alternativa de activação do complemento. Devido a essa diferença notável na causa da doença, esta forma de glomerulonefrite foi reclassificada como uma doença separada - C3 glomerulopatia 102 , 103 , 104 , 105 , 106 .
Lesão glomerular e formação de depósitos em GNMP ocorre como resultado de uma lesão inflamatória induzida pelo complemento e as tentativas de reparação celular, que é induzido por activação do complemento não regulada ou na configuração- (fase fluida) do plasma, nas superfícies de células glomerulares (fase superfície) ou na membrana basal glomerular (fase sólida). As membranas celulares constitutivamente expressam uma variedade de proteínas reguladoras do complemento ligadas à membrana. O GBM carece reguladores do complemento integrado, de modo que regulação do complemento nesta superfície requer a fixação de fluido em fase fatores 105 .
Glomerulopatias C3 pode ainda ser dividido em dois subgrupos - doença densa depósito (DDD) e C3 glomerulonefrite. DDD é caracterizado por a proeminência dos depósitos densos em electrões no GBM, enquanto C3 glomerulonefrite é definida por deposição de C3 glomerular, na ausência de imunoglobulina e depósitos densos em electrões. O padrão de lesão patológica em C3 glomerulonefrite é diverso, e pode incluir proliferativa mesangial, endocapilar proliferativa difusa, necrosante e crescente, ou padrões de lesões esclerosantes 107 .
Fortes evidências suporta uma desregulação da activação da via alternativa do complemento em C3 glomerulopatias. A maioria dos pacientes (~ 80%) com glomerulopatias C3 tem lesão glomerular, como resultado da auto-anticorpos alvo proteínas de regulação do complemento (primariamente a C3 convertase, C3bBb) 108 . Estes auto-anticorpos (colectivamente chamado fator C3-nefrítico (C3 Nef)) ligam-se e estabilizam o complexo de convertase C3, impedindo-a de ser degradada pelo factor H do complemento (CFH). Os pacientes afetados geralmente têm baixos níveis séricos de C3 e complementar fator B (CFB), os níveis normais de C4, e os níveis séricos reduzidos de proteínas da via alternativa do complemento. A importância do CFH foi ilustrado pelo desenvolvimento de depósitos densos e insuficiência renal em ratos com uma deficiência genética de CFH. CFH e C5 dupla ratinhos knockout não desenvolvem C3 glomerulopatia, demonstrando, assim, que apesar de activação aumentada da via alternativa do complemento, a expressão da doença é dependente da presença de C5. 109
Auto-anticorpos humanos que reagem com CFH e conta CFB para uma minoria de casos de C3 glomerulopatia 110 . Um pequeno número de pacientes portadores de mutações de perda de função na via moléculas alternativas complemento-regulação, incluindo CFH, CFB, e complementar fator I 104 . Uma série de relatórios têm documentado as características clínicas, história natural e resposta ao eculizumab dos pacientes com glomerulopatias C3 (discutido em mais detalhes abaixo) 111 , 112 . A doença afecta muitas vezes os pacientes com idade <40 anos, geralmente induz marcada lesão glomerular, e se repete em rins transplantados.
Segmentação complemento. SHUa é uma doença renal que apresenta sobreposição anormalidades na regulação do complemento com os encontrados em pacientes com glomerulopatias C3. SHU é predominantemente causada por mutações em genes que codificam as proteínas reguladoras do complemento, mas em alguns casos é causada pela produção de auto-anticorpos para proteínas reguladoras do complemento (ou seja, anticorpos anti-CFH). Por estas razões, alguns médicos propuseram que estas duas doenças ser agrupados em conjunto.Eculizumab foi rotineiramente usado no tratamento de SHUa 27 , e tendo em conta as semelhanças na patologia entre estas duas desordens, eculizumab pode também ser eficaz em pacientes com glomerulopatia C3.
A experiência até à data para a utilização de eculizumab para tratar glomerulopatias C3 é limitada, com apenas um rótulo aberto do estudo prospectivo eculizumab (doseada de acordo com protocolos SHU atípica) dado a seis pacientes, e seguido por um ano 112 , 113 . A função renal e patologia melhorou em quatro pacientes, mas dois pacientes apresentaram um declínio progressivo da taxa de filtração glomerular. Oito relatórios de caso de a utilização de eculizumab também têm sido descritos na literatura, mas todas com um reportar um benefício terapêutico 114 ,115 , 116 , 117 , 118 , 119 , 120 , 121 . Embora os pacientes com SHUa ter uma resposta bastante homogênea ao eculizumab, um subgrupo de pacientes com C3 glomerulopatia não respondem ao tratamento. Esta diferença na resposta pode estar relacionada com as diferenças nos mecanismos subjacentes da activação do complemento patológica entre os pacientes. SHUa tem um site membrana celular homogênea (endoteliais) da ativação do complemento patológica com lesão impulsionado-convertase C5 significativo que pode ser segmentado por eculizumab. Por outro lado, glomerulopatias C3 tem um local de fase fluida de uma maior activação do complemento que mostra proeminência variável de C3 que não é afectada por eculizumab. Por esta razão, os pacientes com glomerulopatia C3 e C3 convertase dominância 122 pode não responder ao eculizumab. Um grande ensaio de eculizumab como uma intervenção para C3 glomerulopatia foi registrado e os resultados são aguardados 123 . Um grande desafio permanece como a identificar o subgrupo de pacientes que são propensos a responder positivamente a esta terapia.
Outros agentes biológicos que se destinam a C5 tais como Mubodina ™ (Adienne SRL, Itália), um fragmento scFv ligada à região de charneira da IgG, e LFG316, um C5 mAb anti-, estão a ser desenvolvidos e testados 124 , 125 , mas a inibição de complemento no nível C3 pode oferecer vantagens sobre segmentação de ativação C5 em alguns pacientes com glomerulopatia C3. Os novos tratamentos que visam C3 convertase mostraram-se promissores em modelos murinos 126 .Solúvel CR1 (CD35) é um bloqueador eficaz da actividade de convertase C3 e agora está sob avaliação clínica 127 , 128 . Em um relato de caso, a administração de CR1 C3 normalizada e os níveis de C5b-C9 em um paciente com GNMP 129 . A infusão de CFH humana recombinante 130ou "mini-CFH" (uma forma truncada compreendendo os domínios de regulação e de superfície de reconhecimento de CFH) 131 é uma opção de tratamento potencial para pacientes com uma deficiência CFH, mas há estudos ainda não foram avaliadas a eficácia deste abordagem em qualquer SHUa ou C3 glomerulopatia. Rituximab também pode ser eficaz em ambos SHUa e C3 glomerulopatia, mas estão disponíveis para apoiar este conceito há dados de ensaios clínicos.
Avanços no conhecimento dos mecanismos de glomerulopatias C3 que resultam da activação do complemento não regulada 105 , e a crescente disponibilidade de factores anti-complemento selectivos, oferece a possibilidade de tratamentos mais seguros e mais eficazes. A variedade de proteínas disfuncionais e diversidade nos mecanismos de sua disfunção vai desafiar os clínicos para estabelecer painéis de diagnóstico inclusivas 132 para permitir abordagens medicina personalizada.

IgAN

IgAN é uma das doenças renais mais comuns, e é caracterizada pela deposição de IgA no glomérulo. Fortes evidências suporta uma base auto-imune da IgAN, e uma hipótese de trabalho de que o desenvolvimento desta doença envolve pelo menos dois passos fundamentais tem sido proposto 133 . O primeiro passo considera que a anormalidade principal na patologia da IgAN é glicosilação aberrante da região de charneira da molécula IgA1 134 , e dados convincentes suportar uma contribuição de factores genéticos a esta anormalidade. No entanto, a presença de hypoglycosylated IgA1 é insuficiente para causar a doença; vários estudos têm mostrado que os familiares de pacientes com qualquer familiar ou esporádica IgAN, que também têm glycoforms IgA1 anormais, são assintomáticos 135 . O segundo passo no desenvolvimento de IgAN é a circulação de complexos imunes de IgA que se formam quando os pacientes produzem autoanticorpos para os neopeptides que são revelados nas IgA aberrante glicosiladas região de charneira 136 . A deposição de complexos imunes de IgA no mesângio glomerular mesangial leva à proliferação de células que é activado através da ligação de IgA para mesangial receptores celulares, incluindo o receptor de transferrina CD71 (Ref. 137 ). Observações imunopatológicos em pacientes com IgAN também identificaram níveis séricos elevados de citocinas inatas (IL-6, IL-1, TNF) 138 , 139 citocinas em células-activação T, das células B e (FABF e IL-2) 140 , T citocinas efectoras de células (a IL-17A, IL-23 e IL-21) 141 , e C3 (Refs 142 , 143 ).
Intervenções biológicas. O reconhecimento da base auto-imune da IgAN reforçou o caso de imunossupressão como uma opção de tratamento. Infelizmente, a diversidade da gravidade da doença e da duração da história natural torna ensaios clínicos difíceis de projetar e implica que o foco de estudos em subgrupos de pacientes com doença progressiva pode ser uma abordagem mais pragmática. A forte evidência para a produção e deposição de complexos imunes como a base desta doença tem despertado o interesse na introdução de produtos biológicos que podem modular a auto-imunidade humoral.
O rituximab possui o potencial para atenuar a produção de IgA e de imunocomplexos específicos de IgG-glicano-IgA de formação de auto-anticorpos, mas um pequeno estudo de observação não identificou qualquer mudança na proteinúria com esta terapia 144 . A RCT Fase IV do rituximab como terapia adjunta em angiotensina II bloqueio (o tratamento padrão-de-atual) na progressiva IgAN foi iniciado em 2009 e os resultados são aguardados 145 . Blisibimod é um inibidor de molécula pequena de FABF que também está a ser avaliado em um Fase II / III ECR 146 .
Uma estratégia alternativa para tratar IgAN é alvo de ativação do complemento. Um ensaio clínico de Fase II de CCX168 como um add-on para o tratamento padrão em IgAN está em andamento147 . Finalmente, o interesse reside na aplicação de proteases IgA para modular IgAN, com base em resultados de um estudo de prova de conceito realizada em um modelo murino que demonstraram IgA-proteases poderia remover complexos imunes de IgA a partir do mesângio 148.

doença anti-GBM

Doença anti-GBM é uma condição incomum que é mediada por células T e células B voltados especificamente para o colágeno tipo IV (COL4A3) de domínio não colagenoso, ct 3 (IV) NC1.Embora esta doença é definida pela presença de anti-soro α 3 (IV) e NC1 autoanticorpos patogénico deposição de IgG linear no rim, as moléculas efectoras celulares também tem um papel na progressão da doença. Anti-GBM glomerulonefrite é actualmente tratados com corticosteróides, ciclofosfamida e plasmaférese. Embora os ensaios clínicos são difíceis de realizar, devido à raridade da condição e da sua apresentação típica aguda e grave, um número de potenciais alvos terapêuticos nesta doença foram identificados.
Intervenções biológica. A evidência a partir de estudos em seres humanos e em HLA-D-relacionados (HLA-DR) -humanized ratinhos sugerem que um certo número de epítopos de células T e de células B patogénicos restritos são expressos em pacientes com doença anti-GBM149 , 150 , 151 , 152 , e uma forte associação com HLA-DR15 existe 153 . Estes resultados implicam que a terapia específica para o antigénio pode ser possível nesta condição.
CD4 + células T promover a formação de anticorpos anti-GBM e também actuar como T efectoraH células nesta doença; 150 , 154 existe evidência para o envolvimento de ambos os T H 1 e T H 17 células efectoras 150 , 155 , 156 . Estudos de observação humanos sugerem que o habitual falta de cronicidade e recidiva da doença que caracterizam esta forma de glomerulonefrite é devido ao re-estabelecimento da tolerância através do aparecimento de células reguladoras, o que implica que as terapias destinadas a melhorar a função das células T reguladoras pode acelerar paciente recuperação 157 . Terapias que visem mediadores humorais patogênicas também são susceptíveis de ser de benefício, com as Diretrizes da Prática Clínica KDIGO para glomerulonefrite recomendar um julgamento de rituximab contra ciclofosfamida na doença anti-GBM 158 . Grandes redes de colaboração e financiamento doença órfã são necessários para realizar ensaios clínicos adequadamente alimentados na doença anti-GBM.

nefrite lúpica

Lúpus nefrite é uma doença difícil de analisar em ensaios clínicos de um certo número de razões.Em primeiro lugar, nefrite lúpica tem várias apresentações clinicopatológicas, com o potencial envolvimento de mecanismos efetoras variável e uma falta de biomarcadores para orientar a seleção dos pacientes. Em segundo lugar, a redução da proteinúria é um indicador fundamental da remissão, mas pode demorar> 12 meses para atingir seu ponto mais baixo com o tratamento, ou seja, pontos finais de longo prazo são necessários. Em terceiro lugar, observações em pacientes e em modelos de roedores da doença semelhante ao lúpus espontânea sugerem que a apresentação sindrômica de LES como uma doença auto-imune sistémica prototípico pode representar anomalias em diferentes caminhos que levam ao semelhante, mas a sobreposição apresentações. Se este cenário for o caso, de perfil molecular de pacientes e coortes de pacientes nesta condição heterogênea pode ser importante tanto no recrutamento para ensaios e na seleção de terapias para pacientes individuais com nefrite lúpica.
O tratamento de indução de corrente para a nefrite do lúpus são apenas moderadamente eficazes, mas ainda pode induzir efeitos adversos notáveis ​​em alguns pacientes. Na maioria dos pacientes com classe III / IV nefrite lúpica (classificados de acordo com a Sociedade Internacional de Nefrologia e Patologia Renal Society 2003 classificação de nefrite lúpica), um regime de tratamento que consiste de micofenolato de mofetil além de corticosteróides é agora o padrão de atendimento, e ciclofosfamida é reservada para aqueles com doença grave, multisystem ou que não são sensíveis a micofenolato mofetil 159 . Biologics para a nefrite do lúpus poderia ser incorporada no regime de tratamento em um número de maneiras diferentes, e ensaios que se concentram em produtos biológicos utilizando como terapias adjuvantes, agentes poupadores de esteróides, terapias de manutenção, ou como um tratamento para a doença refractária ou recidivante foram concebidos.
Estudos experimentais têm sido predominantemente realizados em modelos murinos de SLE, e ajudaram a identificar uma variedade de alvos para o tratamento de nefrite lúpica, incluindo subconjuntos de leucócitos, moléculas co-estimuladoras, moléculas da superfície celular, citocinas, quimiocinas e factores de crescimento 160 , 161 , 162 , 163 , 164 . Vários destes alvos foram avaliadas usando os biológicos em ensaios clínicos, como será discutido abaixo.
Terapias de depleção de células B. O rituximab foi avaliada como um agente terapêutico para pacientes com nefrite lúpus. Embora rituximab não foi encontrado para ser eficaz em dois ensaios clínicos randomizados, (o julgamento Explorer para SLE sem nefrite lúpica 165 , eo julgamento LUNAR para nefrite lúpica 166 ), muitos pesquisadores e clínicos de ambas as comunidades de nefrologia e reumatologia sustentam que rituximab é um potencialmente tratamento eficaz. Várias razões têm sido propostos para a falta de benefício estatisticamente significativa do tratamento com rituximab no estudo lunar. O desenho do estudo era susceptível de fraca potência, houve uma ênfase em remissão completa em oposição a completa e remissão parcial em 52 semanas, e houve confunde do uso concomitante de micofenolato de mofetil e corticosteróides 167 , 168 .
Uma série de estudos em andamento estão investigando os efeitos do rituximab em vários cenários clínicos em pacientes com nefrite lúpica 169 , 170 , 171 , inclusive com um regime livre de esteróides 170 e uso concomitante com belimumab 171 . Um agente alternativo anti-CD20, ocrelizumab, foi avaliada em pacientes com nefrite lúpica (o estudo PERTENCE) 40 , mas este julgamento foi interrompido precocemente devido a eventos adversos relacionados com a infecção nos doentes que receberam este agente 172 , 173 . Um anticorpo monoclonal anti-CD22, Epratuzumab, foi avaliado em vários estudos como um potencial agente terapêutico para pacientes com LES 174 , mas dois ensaios de Fase III não cumpria pontos finais de eficácia clínica. Os resultados iniciais de um estudo pequeno de Fase IIa de recombinante Fc solúvel γRIIB que incluiu pacientes com nefrite lúpica, sugerem que esta biológica poderia ser eficaz e segura 29 .
Em 2011 belimumab foi aprovado pela FDA para o tratamento de LES, com base em estudos realizados em pacientes sem nefrite lúpica 175 . Ensaios clínicos que envolvam pacientes com nefrite lúpica estão em curso 170 , 176 . Blisibimod também está a ser testado em pacientes com LES, incluindo aqueles com nefrite lúpica 177 .
Uma abordagem alternativa para modular a função das células B é para administrar atacicept, uma proteína de fusão recombinante humana Fc que se liga a BAFF e APRIL. 178 Embora os estudos iniciais sugeriram que atacicept tinha um perfil de segurança favorável, um ensaio conduzido em pacientes com nefrite lúpica 179 foi interrompida devido à hypogammaglobulinaemia e infecção grave em pacientes que foram todos ao mesmo tempo que recebem micofenolato mofetil 180 .
Molécula co-estimulatória bloqueio. Moléculas co-estimuladoras são potenciais alvos biológicos em nefrite lúpus. O abatacept é uma proteína de fusão CTLA4-IgG1 Fc que foi testado em pacientes com nefrite lúpica, mas nenhuma diferença foi identificada em remissão completa renal a 24 ou 52 semanas 181 , 182 . Em 2014, o estudo ACCESS informou que abatacept mais baixa dose intravenosa de ciclofosfamida seguida de azatioprina não melhorou as taxas de remissão em pacientes com nefrite lúpica, embora tenha havido uma sugestão de que a taxa de recaída pode ser reduzida nos doentes tratados com abatacept 182 .
Finalmente, as interacções entre as duas moléculas co-estimuladoras CD40 e CD40L são importantes na produção de auto-anticorpos, e activação de células T, macrófagos e células renais intrínsecas, mas também estão envolvidos em trombose e aterosclerose 183 , 184 , 185 . Ensaios de anticorpos anti-CD40L em várias doenças imunológicas foram complicada por eventos trombóticos, mas uma redução de ADN anti-cadeia dupla e reduz a inflamação glomerular têm sido relatados em pacientes tratados com nefrite lúpica 186 .
Terapias dirigido por citoquinas. Os agentes anti-TNF têm sido sugeridos como tratamentos para a nefrite do lúpus, tendo em conta o papel potencial de TNF como um efector e citoquina pró-inflamatória. A utilização de tais agentes é complicada pelas propriedades imunomoduladoras de TNF, o papel do TNF na auto-imunidade sistémica como mostrado em roedores 187 , e a constatação de que os agentes anti-TNF promover a formação de anticorpos anti-nucleares em seres humanos 188 . Dois estudos em pacientes com nefrite lúpica foram iniciados 189 , 190 , mas ambos foram encerrados antes da conclusão. Da mesma forma, um ensaio clínico de agentes anti-TNF em pacientes com nefrite classe V lupus foi encerrado no que os pesquisadores não conseguiram recrutar um número suficiente de pacientes 190 .
TNF ligando membro da superfamília 12 (também conhecido como TWEAK), é um membro da superfamília de TNF que exibe uma variedade de actividades associadas com a doença de lúpus nefrite, incluindo a promoção da inflamação, proliferação, lesão vascular, fibrose e 191 . O julgamento ATLAS 192 e seu estudo de extensão de 193 examinou um anticorpo monoclonal anti-TWEAK IgG1 humanizado (BIIB023) como um add-on terapia para nefrite lúpica comprovada por biópsia, mas o estudo foi encerrado em 2015, os resultados de critérios pré-especificados fez não demonstra eficácia suficiente para justificar a continuação.
Muitos pacientes com LES apresentam uma assinatura de genes regulados por IFN que se correlacionam com a atividade da doença 194 , 195 . Esta assinatura, acoplados com estudos funcionais mostrando um papel do IFN α do receptor em modelos experimentais de nefrite lúpica ajudaram a definir IFN α como um alvo terapêutico em SLE 163 . Sifalimumab e rontalizumab são anti-IFN α anticorpos monoclonais que foram estudados no contexto do LES 196 , 197 . Estes produtos biológicos são susceptíveis de ser avaliados em pacientes com nefrite lúpica no futuro próximo.
Estudos e estudos realizados em modelos murinos experimentais na década de 1990 observação no ser humano ter ajudado a desenvolver um entendimento sobre o papel pro-inflamatório de IL-6 no LES 164 , 198 , 199 . Biologics que têm como alvo IL-6 e IL-6R está agora a ser testado na nefrite do lúpus. A II ensaio de Fase de sirukumab (um anticorpo monoclonal anti-IL-6) em nefrite lúpica 200 relataram resultados negativos, com uma alta incidência de complicações infecciosas201 . Um pequeno estudo de tocilizumab (um anticorpo anti-IL-6R anticorpo monoclonal) no LES sugeriram uma redução relacionada com a dose no número de neutrófilos 202 , mas estudos em nefrite lúpica continuam a ser executada.
O potencial de produtos biológicos para neutralizar outras citocinas em nefrite lúpica não é clara.Embora a IL-1 é importante em vários estados inflamatórios, os ensaios clínicos de IL-1 anti-terapêuticas não tenham ainda sido realizados no LES ou nefrite lúpus. Estudos experimentais sugerem potenciais papéis do T H 1-tipo (por exemplo, IFN γ ) 203 e T H 17-tipo (IL-23 e IL-17A) citocinas, mas em alguns casos, a fonte celular destas citoquinas não é clara . Por exemplo, a IL-17A é produzida por vários tipos de células e as evidências sugerem que a produção de células imune inata IL-17A pode ser importante no LES experimental e nefrite lúpica 204 . Um IFN anti- γ -IgG1 anticorpo monoclonal, AMG 811, parecia seguro em um pequeno estudo na nefrite lúpica 205, mas não melhorou proteinúria. O tamanho pequeno estudo e de curta duração sugere que este estudo não foi desenhado para avaliar a eficácia 206 .
Finalmente, os modelos experimentais sugeriram que o factor inibidor da migração de macrófagos (MIF) é patogénica em nefrite lúpica 207 , o que levou a um estudo de segurança de imalumab, um anticorpo monoclonal de anti-MIF 208 . CD74 é uma proteína transmembranar de tipo II, que funciona como um receptor para MIF 209 . Camundongos CD74 deficiente desenvolvido atenuação da lesão na não-auto-imune experimental glomerulonefrite rapidamente progressiva210 . Milatuzamab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-CD74 que neutraliza a actividade de CD74, e está sob investigação em um ensaio clínico em pacientes com LES, incluindo aqueles com nefrite lúpica 211 .

conclusões



Um número cada vez maior de produtos biológicos estão a ser desenvolvidos, que têm a capacidade para atenuar a auto-imune comum ou doenças inflamatórias, incluindo artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória do intestino, espondilite anquilosante e 1 . Estes novos agentes terapêuticos são mais específicos e menos tóxicos do que os corticosteróides e imunossupressores convencionais. Muitas semelhanças na imunopatogênese existir entre doenças auto-imunes renais e doenças crônicas não-renais que já são tratados com sucesso com produtos biológicos 2 , 3 , e espera-se que alguns destes produtos biológicos também será seguro e eficaz no tratamento de doenças renais autoimunes.
A utilidade dos agentes biológicos no tratamento de doença inflamatória renal tem sido até aqui limitada e os resultados são misturados. RCTs têm mostrado que o rituximab é eficaz na indução e manutenção da remissão na glomerulonefrite associada a ANCA 35 , 36 , enquanto que o etanercept foi ineficaz na melhoria da remissão nesta doença e foi associada com um aumento da incidência de malignidade de órgão sólido 59 , 60 . Poucos outros RCTs de produtos biológicos para doenças renais foram realizados. Nos 2012 diretrizes de tratamento KDIGO para glomerulonefrite, um produto biológico não era recomendada como a primeira linha de tratamento para qualquer doença, mas rituximab foi recomendado para pacientes com formas não grave de glomerulonefrite associada a ANCA ou aqueles que eram incapazes de tolerar ciclofosfamida 212 .Essas diretrizes preceder a maior parte dos dados de ensaios positivos que suportam o benefício de rituximab na doença renal auto-imune, e as directrizes futuras pode ser mais favorável do rituximab como terapia de primeira linha.
Numerosos desafios são enfrentados quando realizar ensaios clínicos randomizados para glomerulonefrite autoimune. Estes desafios incluem o fato de que a maioria destas doenças são raras, e muitas vezes têm cursos variáveis ​​e histórias naturais longos, sugerindo que eles podem não ser entidades de doença individuais. perfil molecular pode, portanto, ser necessário definir melhor subgrupos de pacientes. Adicionais grandes, multicêntricos coortes de pacientes e consórcios internacionais que são capazes de projetar e completando com potência adequada e RCTs instrutivos também são necessários. O consórcio EUVAS conduzida RCTs bem-sucedidas que têm ajudado a sustentar terapias racionais e ter fornecido uma base de dados mais sólida para melhores tratamentos na glomerulonefrite associada a ANCA. O desenvolvimento de outras grandes colaborações serão necessários para fornecer a evidência de que permitirá que os pacientes com doenças renais autoimunes beneficiar de novos produtos biológicos. A penetração limitada de produtos biológicos para as opções terapêuticas para glomerulonefrite autoimune ea relativa escassez de ensaios clínicos randomizados que avaliam produtos biológicos pode ser agravado pela relutância em realizar ensaios clínicos randomizados nessas condições, devido a julgamentos negativos anteriores com resultados adversos.
Subgrupos adicionais de glomerulonefrite inflamatória são agora reconhecidos como doenças auto-imunes. A descoberta de auto-antígenos dominantes e a capacidade de medir os auto-anticorpos correspondentes poderia levar a ambos os diagnósticos úteis e biomarcadores de remissão da doença e recaída. Este conhecimento permite também a avaliação de potenciais agentes biológicos candidatos que atenuem respostas de recolha de células T específicas de antigénio nefritogênicas in vitro utilizando células mononucleares de sangue periférico. Avanços na proteômica e análise de perfis de expressão gênica utilizando amostras de biópsia renal fornece uma oportunidade para definir melhor os eventos moleculares fundamentais que orientam a inflamação renal prejudicial. Modelos relevantes e bem caracterizados animais 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 da maioria das doenças renais autoimunes também foram gerados que podem ajudar a traduzir as descobertas básicas para aplicação clínica. Estas possibilidades, juntamente com a crescente disponibilidade de produtos biológicos específicos com eficácia comprovada em doenças auto-imunes não-renais com semelhanças imunopatológicos a glomerulonefrite autoimune, existem motivos para otimismo no uso de produtos biológicos para tratar eficazmente doenças renais auto-imune no futuro.

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referências de download

Agradecimentos



Investigação na doença glomerular realizada por SRH, PYG e ARK é financiado por doações do projeto do Health and Medical National Research Council of Australia (números de subvenção 1.048.575, 1.045.065, 1.046.585, 1.064.112 e 1.084.869).

Informação sobre o autor



afiliações

  1. Departamento de Medicina, Centro de Doenças Inflamatórias, Monash University, VIC 3800, Australia.

    • Stephen R. Holdsworth,
      •  
    • Poh-Yi Gan &
      •  
    • A. Richard Kitching

  2. Departamento de Nefrologia, Monash Saúde, 246 Clayton Road, Clayton, Melbourne, VIC 3168, Australia.

    • Stephen R. Holdsworth &
      •  
    • A. Richard Kitching

Contribuições

ARK, PYG e SRH pesquisou dados para o artigo, fizeram contribuições substanciais para discussões sobre o conteúdo, escreveu o artigo e revista e / ou editou o manuscrito antes de sua apresentação.

declaração interesses concorrentes

ARK tem sido um membro de um conselho consultivo para a Roche Products, Austrália. PYG e SRH declaram que não há interesses concorrentes.

Autor correspondente

Endereço para correspondência: 

detalhes Autor

  • Stephen Holdsworth é Chefe de Imunologia da Monash Saúde e Professor Emérito de Medicina da Universidade de Monash, na Austrália. Ele tem um interesse de pesquisa de longa data na imunopatogênese de formas crescentic de glomerulonefrite, com um foco particular sobre a ativação e mecanismos tolerogênicas que dirigem e regulam estas doenças.
  • Poh-Yi Gan é um pesquisador pós-doutorado no Departamento de Medicina, Centro de Doenças Inflamatórias, Monash University, na Austrália. Sua pesquisa está focada em fornecer novos insights sobre o papel das células T na glomerulonefrite autoimune e desenvolvimento de técnicas que re-estabelecer a tolerância.
  • Richard Kitching é um nefrologista e médico-cientista focada na definição da patogênese da doença renal imunológica grave, particularmente o papel dos leucócitos. A sua investigação e prática clínica baseia-se na Universidade de Monash e Monash Heath, Austrália. Seu trabalho ajudou a estabelecer a importância de subconjuntos de células T e células T efetoras no padrão e gravidade da glomerulonefrite.

dados adicionaisNature Reviews Nefrologia

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