Cientistas relatam, 105 erros genéticos adicionais que causam fibrose cística
25 de agosto de 2013 - Dos mais de 1.900 erros já relatados no gene responsável pela fibrose cística (FC), não está claro quantos deles realmente contribuir para a doença hereditária. Agora uma equipe de pesquisadores relata avanços significativos em descobrir quais mutações são benignos e que são prejudiciais. Ao fazê-lo, eles têm aumentado o número de conhecidos CF mutações causadoras 22-127, representando 95 por cento das variações encontradas em pacientes com FC.
Em um resumo de sua pesquisa a ser publicado online na Nature Geneticsagosto 25, os cientistas dizem que a caracterização dessas mutações adicionais no regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) gene não só irá trazer segurança às famílias sobre um diagnóstico CF ou estado de portador, mas também vai acelerar o processo de design de novos medicamentos adaptados a um determinado mutação. Existe já uma tal droga individualizado no mercado.
"Uma vez que nem todas as mutações causam a doença, o seqüenciamento do DNA em ambas as cópias do gene CFTR e encontrar uma anormalidade em um não iria nos dizer se você é um portador de FC, a menos que se sabia que provoca anormalidade CF", disse Garry Cutting, MD, professor de pediatria no Instituto McKusick-Nathans de Genética Médica no Hopkins School of Medicine da Universidade Johns. "Até este novo trabalho, mais de um quarto dos casais em que ambos os parceiros foram encontrados para realizar uma mutação CFTR ficaram sem saber se as suas mutações foram vai afetar sua prole. Agora é abaixo de 9 por cento", diz ele.
CF é a doença mais comum, letal, recessivo genética que afeta caucasianos, com cerca de 70.000 a 80.000 casos em todo o mundo. Quando duas cópias de um gene de CFTR defeituoso são herdadas, um de cada um dos pais, o corpo da criança não será capaz de criar proteínas CFTR de trabalho, resultando na produção de muco espesso, que obstrui os pulmões eo sistema digestivo. Tratamentos modernos para desobstruir os pulmões e tratar outros sintomas que permitiu que os pacientes sobrevivem até a idade adulta, mas a maioria ainda vai morrer prematuramente de doença pulmonar.
Um em cada 30 Caucasianos nos Estados Unidos é um "portador" da doença, ou seja, os seus genomas incluem uma cópia anormal do gene CFTR, mas elas não têm quaisquer sintomas da doença, e como muitos como um milhão de americanos em cada ano são testados para o portador estado.Se duas operadoras têm filhos juntos, cada criança tem um um-em-4 chances de herdar duas cópias ruins de CFTR e sofrendo com a doença. A gravidade da doença depende da qual as variações genéticas particulares são herdadas e como afectam o funcionamento da proteína CFTR.
Em 2012, uma droga (ivacaftor) que melhora a função de uma forma mutante da proteína específica se tornou disponível.Embora a mutação específica direcionada só é encontrado em quatro por cento dos pacientes com fibrose cística, as empresas farmacêuticas já estão trabalhando em medicamentos específicos para proteínas mutantes resultantes de outras mutações.
"Não é uma informação muito importante em cada uma destas mutações que ocorrem naturalmente e que nos ensina mais e mais sobre a doença", diz Patrick Sosnay, MD, professor assistente de medicina pulmonar e crítico. "Queremos chegar a um ponto em que podemos dizer: 'Esta é a sua mutação, isto é o que significa e é assim que você pode tratá-lo."
A equipe começou o seu estudo com um banco de dados que contém a informação genética de cerca de 40.000 pacientes com FC. Em seguida, ele examinou os 159 mutações que ocorreram no banco de dados em uma freqüência de pelo menos 0,01 por cento. (A maioria dos mais de 1.900 mutações conhecidas são ainda mais raros do que isso.) A equipe de pesquisa analisou cada uma destas mutações para determinar a sua relevância clínica e seu efeito sobre o trabalho da proteína CFTR.
O impacto de cada mutação sobre a saúde dos pacientes foi avaliada pela primeira examinando dados sobre as concentrações de sal no suor dos pacientes portadores de cada mutação particular. CF provoca anormalmente elevadas quantidades de sal para aparecer no suor, por isso uma mutação foi considerada clinicamente significativa se pacientes portadores de mutação que tiveram altas concentrações de sal relatados.
A equipe então analisou a forma como cada erro genético afetou a proteína produzida pelo gene CFTR. Oitenta das mutações que impedem a produção de qualquer proteína CFTR, com base na localização da mutação. Estes foram classificados como causadores de doenças, cortando disse. Os restantes 77 foram testados bioquimicamente mutações em células para determinar a quantidade de danos causados pela proteína CFTR, em cada caso.
No total, 127 dos 159 mutações foram mostrados para causar CF, se herdada com outra mutação CF-causando. Destes, 105 nunca antes tinha sido caracterizados.
"Esta nova informação vai dar respostas claras para dezenas de milhares de pessoas a cada ano: aqueles que estão sendo selecionados como potenciais portadores, pais de crianças que foram sinalizados durante o teste do pezinho e crianças e adultos que estão à procura de um diagnóstico", diz Karen Siklosi, MGC, um conselheiro genético envolvido no estudo.
"É nossa esperança que os dados funcionais que tenham prestado por essas outras mutações pode ser usado para encontrar drogas adicionais para mutações específicas CF", diz corte. "Acreditamos também que o processo que seguimos neste estudo pode ser repetido para ajudar a caracterizar muitas outras doenças genéticas raras."
Estes dados já está sendo usado por médicos CF para ajudar no diagnóstico, por especialistas em saúde pública para aperfeiçoar a triagem neonatal e por pesquisadores que investigam novas terapias. A equipe também continua a analisar o resto das mutações na base de dados - aqueles com uma frequência de menos do que 0,01 por cento - e já encontrado mais 49 que são causadores CF.
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Notícia:
A história acima é baseada em materiais fornecidos peloJohns Hopkins Medicine , via Newswise.Nota: Os materiais podem ser editadas para o conteúdo e extensão. Para mais informações, entre em contato com a fonte citada acima.
Jornal de referência :
- Patrick R Sosnay, Karen R Siklosi, Fredrick Van Goor, Kyle Kaniecki, Haihui Yu, Neeraj Sharma, Anabela S Ramalho, Margarida D Amaral, Ruslan Dorfman, Julian Zielenski, David L Masica, Rachel Karchin, Linda Millen, Philip J Thomas, George . P Patrinos, Mary Corey, Michelle H Lewis, Johanna M Rommens, Carlo Castellani, Christopher Penland M & R Garry Cutting Definir a responsabilidade doença de variantes no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística . Nature Genetics , 25 de agosto de 2013 DOI: 10,1038 / ng.2745
Nota: Se nenhum autor é dado, a fonte é citada em seu lugar.
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