Reumatologia
Targeting B-Cell tem o benefício em Lupus grave
Publicado em: 24 de abril de 2014 | Atualizado: 25 de abril de 2014
Apesar de um inibidor do fator ativador de células B não conseguiu cumprir o objectivo primário num ensaio de fase II para o lúpus, efeitos benéficos foram observados em pacientes com doença grave no início do estudo, os pesquisadores relataram.
Em um endpoint composto que exigia pelo menos uma melhoria de 5 pontos em um índice de atividade da doença lúpica, as taxas de resposta foram de 37,2% para os grupos reunidos de pacientes que recebem blisibimod e 35,3% para aqueles que receberam placebo ( P = 0,635), de acordo com Richard A. Furie, MD , do North Shore-Long Island Jewish Health System , em Great Neck, NY, e colegas.
No entanto, entre os pacientes com alta atividade da doença que estavam em corticosteróides no início do estudo, as taxas de resposta que necessitam de uma melhoria de 7 pontos foram de 41,7% para aqueles que receberam a maior dose de blisibimod (200 mg por semana), em comparação com 12,8% entre os pacientes que receberam placebo comparável ( P = 0,002), os pesquisadores relataram on-line em Anais das Doenças Reumáticas .
Além disso, as taxas de resposta entre os pacientes com doença grave, dado que o regime de dosagem foram de 41,7%, quando era necessário uma melhoria de 8 pontos no índice de atividade da doença, em comparação com 10,6% para o placebo ( P <0,001).
De células B fator de ativação (BAFF) é um "fator crítico para a sobrevivência de células B", que está regulada no lúpus eritematoso sistêmico (LES), os pesquisadores explicaram.
Blisibimod é um inibidor selectivo de ambos BAFF solúvel e ligada à membrana que foi associado à diminuição de células B em um ensaio de fase I.
O estudo e os pontos de extremidade
O desenho do estudo foi complexo, e reflete as dificuldades enfrentadas pesquisadores na avaliação de novas terapias em pacientes com lúpus.
Estes incluíram a heterogeneidade da doença, a sua tendência para aumentar e diminuir, ea necessidade de terapia fundo agressivo em grupos placebo, o que pode mascarar pequenos benefícios potenciais para tratamentos experimentais.
Esses fatores foram vistos durante o desenvolvimento clínico de belimumab (Benlysta), que foi o primeiro novo medicamento aprovado pelo FDA para uso em pacientes com lúpus em mais de 50 anos, quando foi licenciado em 2011.
Belimumab é um anticorpo monoclonal anti-BAFF que inicialmente parecia ser ineficaz até análises post-hoc decidido que era mais benéfica no subgrupo de pacientes com alta atividade da doença e da ANA e anti-dsDNA auto-anticorpos.
A utilização dos objectivos compostos e cuidadosa atenção aos biomarcadores e os fatores de base foram uma tentativa de superar os obstáculos que dificultaram ensaios clínicos anteriores, de acordo com os investigadores.
O endpoint primário foi o Índice de Resposta LES, ou SRI-5. Esta consistia em uma melhora de 5 pontos sobre a Segurança dos estrogênios na versão Lúpus eritematoso Nacional de Avaliação do Índice de SLE Disease Activity (SELENA SLEDAI-), mais nenhuma piora na avaliação global do médico.
Além disso, não poderia haver novas pontuações "A" no British Isles Lupus Grupo de Avaliação (BILAG) domínio do sistema do órgão e não mais do que um novo BILAG pontuação "B". Um "A" pontuação representa agravamento que precisa de altas doses de esteróides ou agentes citotóxicos adicionais, enquanto uma pontuação de "B" indica um requisito para esteróides de baixa dose ou antimaláricos.
Resultados adicionais no estudo incluíram a SRI-6, -7, -8 e, o que representou maiores pontos de melhoria no SELENA SLEDAI-.
"O uso de limiares mais elevados de melhoria na pontuação SELENA SLEDAI-é consistente com o Colégio Americano de Reumatologia-medidas recomendadas de atividade da doença, que define uma melhoria na SELENA SLEDAI-score superior a 7 ou um agravamento de mais de 8 pontos, clinicamente significativo ", Furie e colegas explicou.
A doença grave foi definida como uma pontuação SELENA SLEDAI-de 10 ou superior, além do uso de corticosteróides.
Alargamento grave foi definida como um aumento de 12 pontos ou mais no SELENA SLEDAI-, um aumento da dose diária de prednisona 0,5 mg / kg, a necessidade de um novo agente imunossupressor, um aumento acima de 2,5 na avaliação global do médico, ou hospitalização para o lúpus.
Resultados de eficácia
Neste estudo, 547 pacientes que tinham auto-anticorpos contra os antigénios antinucleares (ANA) ou de cadeia dupla de DNA (anti-dsDNA) foram randomizados para receber blisibimod, 100 mg uma vez por semana, uma vez por semana 200 mg, 200 mg uma vez por mês, ou placebos pareados por 6 meses.
Média de idade dos pacientes foi de 37, com média de duração da doença foi de 6 anos e mais de 90% eram mulheres. Os títulos elevados de ANA foram detectados em quase 80%, e níveis elevados de anticorpos anti-dsDNA estavam presentes em quase 70%.
Os imunossupressores foram tomadas por 33% a 52%, antimaláricos por cerca de 70%, e os corticosteróides por cerca de 90% e, em doses médias de 11 mg por dia.
A média da linha de base pontuação SELENA SLEDAI-foi de 9,9.
Um total de 81% dos pacientes completaram o randomizado de fase de 6 meses do estudo, e 382 entraram na fase de extensão aberta.
Embora o objetivo primário não foi cumprida, entre as semanas 12 e 36, o número de respostas no grupo semanal de 200 mg foi maior do que no grupo placebo.
Na população modificada com intenção de tratar, a SRI-7 foram observadas respostas em 25% dos pacientes que receberam 200 mg cada semana, em comparação com 8,7% do grupo de placebo correspondente ( P = 0,003), enquanto SRI-8 respostas foram observadas em 25 % versus 7,6% ( P = 0,001).
Porcentagens de pacientes sem novas pontuações BILAG foi alta, em 74,7% dos que receberam placebo, e foi de 78,3% entre aqueles no grupo blisibimod maior dose. Da mesma forma, 72,9% e 76,1% dos pacientes que receberam placebo e 200 mg semanal blisibimod teve nenhuma deterioração na avaliação global médico.
O tempo para a primeira crise grave foi 232 dias no grupo placebo, 330 dias para os grupos blisibimod agrupados, e 348 dias para o grupo de 200 mg blisibimod semanal.
Outros achados incluíram aumentos "modestas" no número de pacientes que foram capazes de afunilar suas corticosteróides e maiores diminuições na proteinúria.
Como esperado, houve quedas significativas nas células B nos grupos de tratamento ativo, que foram acompanhados por reduções de auto-anticorpos anti-dsDNA e aumentos de complemento C3 e C4. Níveis de imunoglobulinas também caiu, e sem aumento notável nas taxas de infecção.
Segurança do Tratamento
O tratamento "era geralmente segura e bem tolerada em todas as doses", os pesquisadores observaram.
Os eventos adversos foram globalmente semelhantes nos grupos de placebo e blisibimod, enquanto menos eventos adversos graves ocorreram nos grupos blisibimod (11,1% vs 15,8%).
Sete mortes foram registradas - três em pacientes que receberam placebo e quatro em que receberam blisibimod, que foram choque séptico em dois, infarto do miocárdio em um, e insuficiência respiratória em outro.
No estudo atual, a gravidade da doença de base e ponto final SRI combinado parecia ser componentes "críticos" da avaliação de medicamentos, de acordo com os investigadores.
"Especificamente, além de identificar um bem tolerado, a dose segura, eficaz e conveniente de blisibimod (200 mg por semana), este estudo estabeleceu uma população de pacientes susceptíveis de beneficiar de terapia blisibimod (SLE grave: SELENA-SLEDAI ≥ 10 e recebendo um corticosteróide) e um ponto final (SRI-8), que otimiza a capacidade de discernir benefício clínico sobre a terapia base ", eles escreveram.
Os resultados do estudo apoiar o desenvolvimento de blisibimod, particularmente em pacientes com doença grave. "Um foco em indivíduos com grave SLE é especialmente importante porque as opções de tratamento atuais para este subconjunto paciente incluem drogas com toxicidades inaceitáveis", concluíram.
Uma limitação do estudo foi o uso de outros medicamentos, incluindo agentes imunossupressores, que foram menos utilizados entre os pacientes dos grupos blisibimod, então eles "teoricamente pode ter tido uma desvantagem de tratamento."
O estudo foi patrocinado pela Anthera Pharmaceuticals.
Os autores divulgados relações financeiras relevantes com Anthera.
Fonte primária: Anais da Doenças Reumáticas
Fonte de referência: Furie R, et al "A fase 2, randomizado, controlado por placebo de blisibimod, um inibidor do fator ativador de células B, em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico moderado a grave , o estudo PEARL-SC " Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-205144.
Fonte de referência: Furie R, et al "A fase 2, randomizado, controlado por placebo de blisibimod, um inibidor do fator ativador de células B, em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico moderado a grave , o estudo PEARL-SC " Ann Rheum Dis 2014; DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-205144.
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