REUMA NOTICIA : LAD-I PERIODONTITE: ROLANDO EM ... E EM. IMUNOLOGIA

LAD-I Periodontite: Rolando em. . . e em. Imunologia

Agosto 2014

Em 1980, a então National Institute of Dental Research donatário e seus colegas na revista New England Journal of Medicine sobre um menino de cinco anos de idade, com uma história incomum de infecções de pele e ouvido crônica. Seu estudo de caso forneceu a liderança científica para o que agora é conhecido na literatura médica como o tipo de deficiência de adesão de leucócitos I (LAD-I), uma imunodeficiência primária rara impulsionado por uma mudança sutil, mas herdou-stymieing para as células imunológicas importantes chamados neutrófilos, que prejudicam sua capacidade de combater infecções da pele e mucosas, inclusive na boca.

Quatro décadas depois, um novo conjunto de cientistas e bolsistas NIDCR e seus colegas fizeram outro grande LAD-I descoberta. Desta vez, eles explicam por que as crianças com a doença estão predispostos a uma forma extremamente agressiva, de início precoce de periodontite que tem intrigado os pacientes, pais e profissionais.

Os cientistas indicam que o problema não é tão longo suspeito num caso de bactérias oportunista explorando um buraco no sistema imunológico para infectar as células do espaço subgengival, a bolsa cheia de fluido entr n o dente ea gengiva.Bactérias, de facto, eram apenas minimamente presentes no tecido gengival.

Em vez disso, os cientistas encontraram a periodontite decorre de uma falha de comunicação entre os neutrófilos e outros dois tipos de células do sistema imunológico que normalmente coordenam suas atividades no bolso. Em vez de imediatamente desligar a resposta imunitária, as células pingar a mesma mensagem de loop para o outro para ficar no modo inflamatório. A falha, como deixar o ferro ligado, perpetua a inflamação do espaço subgengival mais do que o necessário e, ao longo do tempo e múltiplas respostas imunes, eventualmente, danos aos ossos de suporte e ligamentos que sustentam o dente em seu soquete.

Os resultados, publicados na edição de março da Science Translational Medicine , apontar o caminho para tratamentos direcionados que desativam a inflamação na bolsa periodontal e potencialmente salvar os dentes de crianças e adultos jovens com LAD-1.

Os resultados também oferecem uma visão interessante para um futuro em que a periodontite refratária ou agressivo de hoje - casos clínicos que resistem a terapias antibióticas e mecânicos padrão - foram definidos com base em sua microbiana precisa e causas inflamatórias, diagnóstico subclassificado, e potencialmente tratada de forma mais eficaz com o alvo terapias.

Niki Moutsopoulos, DDS, Ph.D. NIDCR Assistente investigador clínico

Niki Moutsopoulos, DDS, Ph.D., cientista NIDCR e principal autor do estudo, disse que os resultados também devem ser de amplo significado para os imunologistas.A falha de comunicação que faz com que a periodontite ocorre em um loop de sinalização fechado chamado Neutrostat que foi descoberto pela primeira vez em camundongos. O Neutrostat foi proposto como um circuito regulador que controla a produção de neutrófilos, em mamíferos, incluindo os seres humanos.

"Este é o primeiro relato em que uma doença humana tem sido associada a uma avaria na sinalização Neutrostat", disse ela. "Nossos dados oferecem forte apoio que o Neutrostat é um circuito regulador chave para controlar a produção de neutrófilos, e isso é certamente a informação crítica de ter não só para LAD-I, mas para entender a imunidade humana em geral."

O corpo humano opera dois sistemas imunológicos: inatas e adquiridas. O último é a nossa imunidade aprendeu mediada por T e outras células de memória, que armazenam as lições renhidas de infecções passadas para impedir seu retorno.

A imunidade inata é o nosso sistema de defesa não específica que nos protege desde o nascimento contra infecções em geral. Seu carro-chefe é o neutrófilo, uma rodada, célula-comendo micróbio que flui pelas dezenas de bilhões achatada arraia-como provar as paredes interiores de capilares e vênulas para sugestões bioquímicos de invasores. Caso neutrófilos sentir que os micróbios se desviaram para os tecidos onde eles não pertencem, eles vão suportar a força unidirecional pura da corrente sanguínea para descer a um patamar firme.

Os neutrófilos fazê-lo rolar ao longo da parede do vaso sanguíneo e formando uma série de velcro como títulos-e-Autorização de ligar rápida que quebram progressivamente a sua dinâmica. Como os neutrófilos para desacelerar um tombo irregular final, que se desdobram proteínas de integrina em forma de gancho para aderir firmemente à parede do vaso sanguíneo. Uma vez encaixado e mais preparado para a batalha, os neutrófilos podem reorganizar suas citoesqueletos para motilidade e começar a engatinhar. Eles normalmente encontrar uma brecha na parede do vaso sanguíneo, espremer através, e pegar o cheiro de seu alvo no tecido.

Para o estimado em um milhão de pessoas que nascem com LAD-I, uma mutação genética herdada deixa uma parte crítica do gancho integrina ausente ou mal formado. Embora seus neutrófilos rolar normalmente, eles aderem mal à parede do vaso sanguíneo e nunca totalmente privilegiada para a motilidade. Como um resultado, os neutrófilos acumular no interior do vaso sanguíneo incapaz de sair. Eles são como socorristas no local de um incêndio de um alarme com nenhuma forma de entrar no prédio e investigar.

Assim como um incendiário prosperaria sob estas circunstâncias, as bactérias parecem prosperar em pessoas com LAD-I. Para aqueles com extrema imunodeficiência que contendem crônica, infecções com risco de vida, o transplante de medula óssea pode curar LAD-I, apesar dos riscos inerentes e os desafios em curso.

Para as crianças e jovens adultos com imunodeficiência menos graves, o caso de transplante de medula óssea é menos convincente. Mais perseverar sem o transplante e os seus riscos, preferindo lidar da melhor forma possível com várias inflamações crônicas, incluindo periodontite severa.

Mas lidar com periodontite LAD-I pode ser extremamente difícil. Mesmo com higiene bucal ideal, incluindo visitas ao dentista frequentes e rigorosos regimes diários de terapia antibacteriana, a periodontite tende a piorar. Em algumas crianças, a inflamação é tão grave que os dentes permanentes recém-erupcionados, por vezes, soltar dentro de uma questão de anos. Por seus 20 anos, a maioria perderam vários, se não todos, dos seus dentes.

A pergunta de um milhão de dólares é por quê?

No início de 2008, Niki Moutsopoulos lançou sua carreira de investigação. Ela havia completado sua especialidade em periodontia e Ph.D. em Imunologia e foi aceito no Programa Dental Clinical Training Bolseiros de Investigação de dois anos de NIDCR. A bolsa que lhe permitiu interagir com os pacientes enquanto prossegue seu interesse de pesquisa em imunologia oral.

Foi quando Moutsopoulos foi encaminhado para Steven Holland, MD, diretor do Laboratório de Clínica Doenças Infecciosas do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas do NIH. Holanda estuda várias doenças infecciosas e imunológicas humanas, incluindo várias imunodeficiências primárias raras.

Moutsopoulos consultou com a Holanda em gastar parte de sua bolsa de estudos em seu laboratório e contribuindo seus conhecimentos em imunologia oral à sua equipa. Ele concordou, e Moutsopoulos participou da reunião laboratório semanal da Holanda no dia seguinte.  

Ela não poderia ter sido mais feliz com a sua escolha.   "O entusiasmo pela ciência que permeou o laboratório Holanda foi inspirador para mim", disse ela.   "Não só eu interajo clinicamente, eu aprendi a interrogar a imunidade humana de forma mais sistemática e poderosamente. "

Moutsopoulos   assim o n se tornou i INTERESSADAS em um pequeno grupo de crianças e adultos jovens que a Holanda se reuniram com a forma menos grave da LAD-I, o que significa que não havia recebido um transplante de medula óssea.Ela ficou perplexo com suas periodontite desenfreado e intrigado com o papel provável da imunidade da mucosa oral, na condução do processo da doença.

"Eu já sabia da literatura científica que a periodontite LAD-Eu nunca tinha sido estudada em profundidade e certamente não em um grupo de pacientes", explicou ela, lembrando que coortes pode ser logisticamente difícil de montar para as doenças raras. "Foi realmente uma oportunidade única de pesquisa, e, como um imunologista oral, eu não podia esperar para examinar os tecidos desses pacientes e ver o que estava dirigindo o periodontite."

Para os exames, Moutsopoulos disse tornou-se óbvio que as bactérias não tinha invadido seus limites naturais na bolsa periodontal, o espaço entre o dente ea gengiva, como se suspeitava anteriormente. Na verdade, ela encontrou evidências mínimas de bactérias que infectam tecidos. E, no entanto, Moutsopoulos podia ver no paciente raios-x que o osso continuava a corroer no soquete do dente. Era como se qualquer indício bioquímica das bactérias perto das células gengivais produziu o equivalente imunológico de uma avalanche.

Foi quando Moutsopoulos fez outra descoberta importante. Ela descobriu em amostras gengivais extraídos dos pacientes que todos tinham níveis extremamente elevados de IL-17A. Embora a sigla pode não soar um sino para muitos, é significativo para os imunologistas. IL-17A é um composto de sinalização imune, ou citocina, que as células T do sistema imunológico para produzir promover a inflamação. IL-17A faz a sua doçura pró-inflamatório, aumentando a G-CSF.

O que G-CSF fazer?

É rampas até a produção de neutrófilos na medula óssea. Para Moutsopoulos, as implicações foram profundas. A boca, como um ambiente rico em bactérias, promoverão, inevitavelmente, as respostas imunes. Eles vêm com o território. Mas, na periodontite LAD-I, os sinais do sistema imunológico foram de alguma forma se cruzaram, e que deveria ter sido uma breve chama imunológico se havia se tornado auto-perpetuar e patológico.

George Hajishengallis, DDS, Ph.D., University of Pennsylvania School of Dental Medicine

Para uma segunda opinião sobre seus dados, Moutsopoulos procurado George Hajishengallis, DDS, Ph.D., da Universidade da Escola de Medicina Dental da Pensilvânia. Ela viu Hajishengallis como um imunologista bucal perceptivo com uma qualidade admirável de pensar fora da caixa. Ele e seus colegas recentemente havia publicado um artigo que informou sobre uma glicoproteína que tem a capacidade única para desligar neutrófilos ativados na gengiva. A glicoproteína interagiu com a IL-17. No fundo de sua mente, imaginou Hajishengallis pode ser aberta a colaborar com ela para melhor definir as vias de sinalização que levam periodontite LAD-I.

Mas Moutsopoulos tinha um problema. Os dois nunca se conheceram. Depois correndo fora de um email introdutório para Hajishengallis que reuniu uma resposta educada, Moutsopoulos teve uma idéia melhor. Ela percebeu em sua caixa de entrada um anúncio para uma apresentação científica próximo em Bethesda. Palestrante do evento: Dr. George Hajishengallis .

"Eu bati a reunião", ela riu. "Durante um tempo, eu me apresentei para George segurando uma resma de papel e disse:" Eu quero lhe mostrar uma coisa. Tenho pacientes LAD-I, e meus resultados são quase em frente de vocês. ' George disse quase imediatamente, "Pare, eu vou te dizer que você está encontrando no contexto da LAD-I é muito diferente."

Como ele teria sorte, Hajishengallis estava trabalhando com um modelo de rato que imita o erro subjacente LAD-I, em que os neutrófilos aderem mal e se acumulam no interior dos vasos sanguíneos não conseguem sair. Hajishengallis já tinha dados gerados que foram consistentes com trabalhos publicados anteriormente por Klaus Ley, MD e seus colegas, então na Universidade de Virginia. O grupo Ley propôs, em 2005, o que chamou a Neutrostat, um loop de sinalização fechado que regula a produção de neutrófilos muito parecido com um sensor em um termômetro controla a temperatura em uma sala.

Accord ing para o modelo de grupo Ley, o Neutrostat funciona assim:

• As células dendríticas e os macrófagos imunes servir como sensores de infecção. Quando os invasores microbianos são detectadas, elas soam o alarme para pedir ajuda, em parte pela liberação de grandes quantidades de uma citocina chamada IL-23.
• A al braço induz as células T próximas a liberação de IL-17, citocina que Moutsopoulos tinha detectado nas amostras gengivais de seus pacientes. IL-17 produz mais o G-CSF, e que conduz à libertação de neutrófilos na medula óssea. Os neutrófilos circulam ao ponto quente, onde rolam, rastreamento e espremer para entrar na briga.
• Depois que os neutrófilos consumir os intrusos, eles são programados para morrer. Macrófagos limpam consumir os neutrófilos usados ​​e, no processo, reduzir a libertação de IL-23. Isso tem o efeito de dominó de redução de IL-17, G-CSF, e a produção de neutrófilos. O loop de sinalização fecha, ea resposta imune diminui.
• Isto é, a menos que algo vai mal. Ley et al. proposto que as células dendríticas e macrófagos vai liberar IL-23, como programado, e células T vai seguir o exemplo através da produção de IL-17. Mas se neutrófilos pobremente aderidas acumular nos vasos sanguíneos, não haverá maneira rápida para desligar do Neutrostat. Condições inflamatórias será executado muito mais tempo do que o necessário.

Remetendo para o circuito regulador Neutrostat, Hajishengallis disse Moutsopoulos que ela também iria ver uma elevação nos níveis de IL-23, que tinha visto em camundongos. Ele acrescentou mais certo do que esperançoso: "Eu acho que é o que você está vendo em seus pacientes. Estive procurando por alguém com acesso a pessoas com este dise raro ase ".

       

O Neutrostat permaneceu um tanto controversa em imunologia. Como acontece na ciência como uma parte do processo de descoberta, outros grupos de pesquisa tinha produzido dados conflitantes que levantou questões sobre o circuito de sinalização. Mas, mais importante, nenhuma doença humana havia sido ligada a uma avaria no Neutrostat para confirmar a sua existência nas pessoas. Hajishengallis, um co-autor no manuscrito publicado, reconheceu que a periodontite LAD-I seria o primeiro.

Como os dois conversaram sobre as implicações de seu trabalho, uma colaboração nasceu. "O que é surpreendente é George e eu já tinha montado independente cerca de dois terços dessa história de pesquisa, e os dados humanos e mouse foram consistentes", disse Moutsopoulos. "Agora, nós apenas tivemos que combinar os dados humanos e mouse para contar a história mais completa e convincente possível." 

Os dois confirmou que a IL-23 também foi elevada nas amostras gengivais de pacientes LAD-I. Curiosamente, detectou pouca ou nenhuma IL-23 e IL-17 no sangue desses pacientes. Moutsopoulos disse que isso não deveria ser surpreendente, observando que a IL-17 e IL-23 são produzidos localmente dentro da gengiva e não derramar na circul ção.

"Se tivéssemos olhado na circulação de pistas para a periodontite, teríamos nunca encontrei nada", disse ela. "Você realmente tem que olhar para uma doença em que ela ocorre."  Mout sopoulos disse que as discussões estão em curso sobre onde ir junto com estes achados, especialmente agora que um objetivo claro é em vista a encerrar a inflamação na gengiva.

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