quinta-feira, 5 de fevereiro de 2015

Estado da Ciência em JAK Inibidores e Outras novas terapias para a artrite reumatóide



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Director de Curso
Jeffrey Curtis, MD, MS, MPH
Jeffrey Curtis, MD, MS, MPH
Universidade do Alabama em Birmingham 
UAB Arthritis intervenção clínica Programa 
UAB Centro de Educação e Pesquisa em Terapêutica (CERT) 
UAB Pharmaco Epidemiology and Economic Research (PEER) Grupo 
Birmingham, Alabama

CME Crédito
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Parte 1 de uma série em 2 partes

Dr. Curtis fornece sugestões de especialistas para as questões colocadas pelos seus colegas durante uma recente pesquisa sobre este tema.

Visão global

A melhor compreensão das vias de doença envolvidos no desenvolvimento da artrite reumatóide (AR) levou ao desenvolvimento e aprovação de um número de novo biológica enão biológica modificadores da doença, as terapias. Além disso, muitos agentes de investigação estão actualmente em fase de testes em ensaios clínicos. Como o tratamento paisagem RA continuará a se tornar cada vez mais complicado, é importante para os clínicos que estar familiarizado com as características, os mecanismos de ação, eficácia e perfil de segurança destes agentes, e como integrá-los de forma otimizada em planos de tratamento para a direita pacientes no momento certo.

Divulgações
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Course Director 
Jeffrey Curtis, MD, MS, MPH , tem um interesse / relacionamento financeiro ou afiliação na forma de: Consultor para AbbVie Inc .;Amgen Inc .; Bristol-Myers Squibb; Crescendo Pharmaceutical Corporation; Hoffmann-La Roche Ltd. / Genentech, Inc .; Janssen Pharmaceuticals, Inc .; Pfizer Inc .; O Consórcio de Reumatologia Pesquisadores da América do Norte, Inc. (Corrona); e UCB, Inc. Grant / Amparo à Pesquisa do AbbVie Inc .; Amgen Inc .; Bristol-Myers Squibb; Crescendo Pharmaceutical Corporation; Hoffmann-La Roche Ltd. / Genentech, Inc .; Janssen Pharmaceuticals, Inc .; Pfizer Inc .; O Consórcio de Reumatologia Pesquisadores da América do Norte, Inc. (Corrona); e UCB, Inc.
Diretor Médico 
Kadrin Wilfong, MD
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Você pode por favor discutir a justificativa para a inibição JAK no tratamento da AR, que os agentes estão disponíveis e em desenvolvimento, e qual é o seu estado de desenvolvimento?
Dr. Curtis: Ao pensar sobre o que pacientes com AR ainda precisa eo que a necessidade não atendida lá fora seja, os inibidores de JAK, ou inibidores da quinase Janus, foram projetados para ajudar a colmatar algumas das necessidades não satisfeitas que rotineiramente ver, mesmo em uma época onde temos muitas terapias biológicas específicas e eficazes.
Narrador: As Janus quinases citoplasmáticas tirosina-cinases são proteínas que são essenciais para a transdução de sinal para o núcleo da cadeia gama comum dos receptores de membrana plasmática para interleuquinas-2, -4, -7, -9, -15, e -21. As JAK-dependentes citoquinas foram implicadas no desenvolvimento de um número de doenças inflamatórias e auto-imunes, incluindo artrite reumatoide.
Dr. Curtis: Janus quinase drogas não apenas inibir uma única citocina; eles têm efeitos sobre múltiplas citocinas. Há quatro membros da família JAK, JAK1, 2, e 3 e, em seguida, a quarta é TYK2. A extensão da inibição JAK que vemos em todos estes compostos diferentes é realmente o que diferencia a maioria deles um do outro.
A importância de que a seletividade ainda está ainda a ser determinado. Existem diferentes características que poderiam ser exclusivas, em termos de eficácia ou perfis de segurança em toda a inibidores da cinase de Janus que podem ou não podem ter relevância clínica, apesar do facto de terem diferentes níveis de selectividade e especificidade contra cada um dos quatro alvos no família JAK.
Narrador: Atualmente, tofacitinib é o único inibidor JAK aprovado para uso em pacientes com AR em os EUA. Ele inibe preferencialmente JAK1 e JAK3, embora seja ativo em todas as isoformas da JAK. Em uma série de fase 2 e 3 de testes clínicos, verificou-se a reduzir os sintomas de atividade da doença em pacientes com AR ativa e respostas inadequadas ao metotrexato, outros DMARDs não biológicos tradicionais, e inibidores de TNF. 1-6 
Dr. Curtis: Tem sido estudado em duas doses nos Estados Unidos; apenas a 5 [Mg] duas vezes por dia dose é aprovado. Há quantidades muito substanciais de dados que olham para a segurança e eficácia de 10 mg duas vezes por dia. Em média, houve algumas vantagens numéricas ligeiras com relação à eficácia da [Mg] 10 duas vezes por dia dose, mas que não era a dose aprovada nos Estados Unidos.
Narrador: O perfil de segurança da tofacitinib pareceu ser semelhante à de outros DMARDs biológicos, incluindo um aumento do risco de infecções e as alterações dos testes da função hepática. Outros problemas potenciais que necessitam de monitorização durante o uso clínico incluem neutropenia, hiperlipidemia e aumento da creatinina sérica.
Dr. Curtis: Além tofacitinib, há uma série de outros inibidores de JAK na fase 3 ou fase 2 [desenvolvimento]. Baricitinib, uma vez-a-dia de drogas, tem mais JAK1 e 2 seletividade. Há outros que estão atualmente em desenvolvimento, que podem ter mais seletividade contra JAK1, por exemplo.
Narrador: Baricitinib demonstrou ser promissor na redução dos sinais e sintomas de RA na fase 2 dos ensaios. Entre os pacientes que completaram 52 semanas de um estudo de fase 2b, melhorias clínicas observadas na semana 24 foram mantidas ou melhoradas durante o open-label extensão. 7Ele está atualmente passando por fase 3 de testes. A controlado por placebo estudo em doentes com AR moderada a gravemente ativa que tiveram uma resposta inadequada a inibidores de TNF foi concluída. 8 Dois estudos em andamento incluem um placebo e controlado com adalimumabjulgamento em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato 9 e um julgamento avaliar baricitinib versus placebo em pacientes que tiveram resposta inadequada ou intolerância a, pelo menos, um DMARD convencional, mas não receberam um agente biológico. 10 Outracontrolado por placebo estudo para avaliar o agente em pacientes com resposta inadequada ao metotrexato está recrutando participantes. 11 Um ensaio de fase 3 em curso também está avaliando a não-inferioridade de baricitinib ao metotrexato em pacientes com AR que tiveram pouco ou nenhum tratamento com metotrexato e são ingênuos a outros DMARDs convencionais ou biológicas, de 12 e um de 3 fases de longo prazo julgamento extensão é curso também. 13
Outros inibidores de JAK na fase 2 de desenvolvimento incluem ABT-494, filgotinib, INCB-039110 e 047986-INCB, e decernotinib (VX-509). Oespecífico do JAK1 inibidor GLPG0634 também está na fase 2 de desenvolvimento, com um longo prazo abertura etiqueta extensão dos estudos Darwin1 e DARWIN2 atualmente registrando pacientes. 14
 
Como é que os atuais de primeira geração e de próxima geração inibidores JAK comparar em termos de suas metas e especificidade, bem como perfis de eficácia e segurança / tolerabilidade? Como eles se comparam com os inibidores de TNF e outras terapias atuais?
Dr. Curtis: Muitos de nossos produtos biológicos existentes realmente tem um alvo principal-so [por exemplo] inibidores de TNF, obviamente, com TNF como o alvo principal. Mas com a família JAK, nós realmente estamos falando de um conjunto de cascata de citocinas, que são afetados tãointerleucina-7 e 15 e 6 e 21, bem como 10, 12 e 23, e alguns dos interferons. Cada um desses alvos é potencialmente afectados por um ou mais membros da família JAK. Assim, por exemplo, a interleucina-7 tem mais JAK1 / seletividade JAK3; interleucina-10 é mais JAK1- e TYK2 selectivo. 15-18Tem havido uma série de estudos, incluindo os apresentados no ACR, em 2014, que analisaram a inibição relativa de várias citocinas através moléculas diferentes que têm especificidade diferente para JAK1, 2, 3, e TYK2. 19
Em geral, a partir de uma parte do trabalho que tem sido feito até agora, acho que muitas pessoas se concluir que os JAKs parecem mais semelhantes do que diferentes, o que significa que o efeito sobre várias citocinas podem ser mais semelhante com relação aos resultados clínicos que estamos procurando nos nossos pacientes com AR, apesar de algumas sutilezas em termos dos quais citocinas que eles estão afetando.
Para dar-lhe um sentido de perspectiva, no entanto, existem algumas possíveis características únicas que possam estar relacionados com a segurança. Assim, por exemplo, NK [natural killer] células, que têm mais seletividade JAK3, foram pensados ​​para ser potencialmente em causa como nós pensamos sobre algumas das preocupações de segurança com as drogas JAK, como por herpes zoster ou cobreiro. Se há umadose-dependente aumento das células NK, que talvez se refere a eventos de segurança e risco de alguém para [herpes] zoster. Eu acho que [herpes] zoster e telhas em geral, tem sido uma fonte de potencial preocupação, provavelmente com, pelo menos, tofacitinib, e talvez alguns dos outros. 20 E isso é claramente algo que temos de continuar a nossa tela de radar. Se, de fato, no entanto, este foi mais de um JAK3 seletivo efeito, então não pode ser de fato alguma diferenciação entre eles em relação à [herpes] risco zoster, onde aqueles que têm menos seletividade JAK3 poderia ter um perfil de segurança um pouco diferente. Tempo vai dizer, no entanto, antes de ver se isso vai realmente se materializar.
JAK2 pode ter efeitos mais seletivos sobre os resultados hematológicos-anemia, por exemplo, e isso pode ser muito relevante no que diz respeito ao que poderíamos esperar em termos de efeitos sobre o hemograma e neutropenia. Então, esses inibidores que são mais JAK2 seletivo podem ter problemas de segurança que precisam ser cuidadas de uma forma um pouco diferente do que alguns dos outros que são menos JAK2 selectivo.
Pode haver ainda outros efeitos colaterais que são mais através do exemplo de classe para, efeitos renais, onde tem havido alguns trabalhos sugerindo que poderia haver pequenas reduções na taxa de filtração glomerular associada aos JAKs. 21 Isso não parecem ser tanto selectiva para um tipo particular de alvo JAK; talvez seja uma característica que é relevante entre as diferentes moléculas na classe. Em última análise, ele só vai ser com grande fase 3 dados para realmente ser capaz de comparar os efeitos clínicos em todo estes inibidores JAK.
Em termos de perfil de segurança das JAKs, eu acho que, pelo menos para tofacitinib, a única JAK que temos disponível, certamente há algumas questões que são únicas e potencialmente diferenciando na abordagem JAK, em comparação com a inibição do TNF mais familiar. As drogas JAK são pequenas moléculas; eles não são biológicos. Assim, você pode encontrar em exemplos de impressão onde tofacitinib, por exemplo, é chamado um produto biológico. E, claro, não-é um DMARD sintético que tem biológicos-like propriedades. Acho que é porque [de] a eficácia ea rapidez de início, há um reconhecimento de que a eficácia e segurança, talvez, parece qualitativamente na mente de muitas pessoas para ser a par com o que esperamos de inibidores de TNF e outros biológicos potentes. No entanto, eles não são biológicos.
Por isso, talvez, há algumas coisas que você pode querer pensar um pouco diferente. Por exemplo, a imunogenicidade não deve ser um problema, como com os monoclonais, onde os pacientes podem fazer anticorpos antidrogas. Não seria de esperar que a mesma consideração que ser muito relevante para as drogas JAK. Existem algumas características que vemos, pelo menos com tofacitinib, com relação a mudanças nos níveis de lipídios, onde tanto o LDL-colesterol e HDL-colesterol aumentam. Há a questão da segurança renal que eu acabei de mencionar que vamos continuar a precisar para cuidar. Portanto, há alguns eventos de segurança que eu acho que vai ter um exame minucioso.
Nenhum deles, porém, mesmo em conjunto, são muito desiguais para os recursos que os reumatologistas já estão pensando e gestão de toda a inibidores de TNF ou interleucina-6 inibidores do receptor. Isto é tudo dentro do espectro agora de hiperlipidemia e algumas das outras coisas que estamos acostumados a testes em laboratórios para cuidar, [como] elevações LFT e controle do colesterol que agora venho pensando há muito poucos anos com base nos perfis de outros inibidores de citoquinas.
Quais são algumas das outras opções de tratamento emergentes para a RA que os reumatologistas deve estar ciente de?
Dr. Curtis: Em termos do que está no horizonte, nós já temos um grande conjunto de terapias, e eu acho que as drogas Janus quinase são muito promissores. Claramente, há novos mecanismos de ação que temos de estar pensando ou que são ótimas oportunidades para nossos pacientes no futuro potencialmente.
Assim, foram estudados outros inibidores de citoquina exemplo, a interleucina-17 são certamente no horizonte e ter. A interleucina-17, em particular, parece extremamente promissora em algumas doenças, como a psoríase e artrite psoriática. 22,23 Evidência para a artrite reumatóide é um pouco misturado, com base no julgamento resulta que temos até agora, mas, no entanto, não representa uma oportunidade que muitos pacientes ainda pode obter algum benefício com artrite reumatóide.
Acho que alguma coisa, porém, que pode ser ainda mais interessante quando pensamos em várias controvérsias e pensar sobre possibilidades sobre como obter os nossos pacientes tratados de forma mais eficaz vai vir no horizonte na forma de biossimilares. Existem muitos programas de desenvolvimento que são muito, muito focada em trazer biossimilares no mercado. Adalimumab e rituximab Acho que estão entre os primeiros.Etanercept tem estado disponível ex-US [ie, fora os EUA] já há algum tempo.
Como muitas pessoas provavelmente sabe, essas biossimilares exigir garantias pelos clínicos da FDA que eles são realmente estruturalmente idênticos, ou o mais idêntico possível [e] que eles são equivalentes em termos de seus efeitos sobre o corpo. E por essa razão, você tem que mostrar uma grande quantidade de dados que demonstrem PK e PD equivalência, e não simplesmente de não-inferioridade.
E o pensamento aqui é que, se algo mostrou até mesmo um resultado melhor do que o produto de referência, não é realmente biossimilar. O que é curioso, porém, é que, se uma molécula foi biossimilar e aprovado para o tratamento da artrite reumatóide, pode herdar várias outras indicações reumatológicas. Assim, por exemplo, se um estudo clínico mostrou que foi feito para biosimilarity adalimumab, é provável que pertencem todas as indicações para a artrite psoriática e muitos dos outros. E assim, um e somente um estudo seria necessário demonstrar que [embora do meu entendimento, essas regras ainda são um pouco na evolução do ponto de vista regulatório].
Eu acho que, apesar de polêmicos em termos de dar acesso pacientes a essas novas terapias e talvez dirigindo alguns custos, [uso de biossimilares] pode dar muitos reumatologistas alguma pausa, para saber se estes vão ser substituídos automaticamente. É possível que as farmácias poderia mudar estes e para trás sem o conhecimento do médico, ou até mesmo com o conhecimento do médico, mas com base em um entendimento de que não havia muito que pudesse fazer sobre isso se o farmacêutico pediu permissão? Eu acho que há um monte de incertezas tanto do lado da eficácia e segurança com biossimilares. Mas, se aumenta o acesso para os pacientes, em seguida, que, provavelmente, fazer o bem final, desde que podemos estar confiantes de que a eficácia e segurança não é de forma comprometida.
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Referências

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  12. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01711359. Acessado em 4 de dezembro de 2014.
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