JAK-3 droga eficaz na Artrite Reumatoide, mas seguro?
Sinais de segurança visto em um estudo de fase IIa descarrilar decernotinib.
A seletiva JAK-3 inibidor decernotinib oral foi associado a melhorias significativas no alívio dos sintomas de artrite reumatóide em um ensaio multicêntrico de fase IIa, mas sinais de segurança relacionados com a dose surgiram durante o estudo.
Aos 3 meses, uma melhoria de 20% nos critérios de resposta do American College of Rheumatology (ACR 20) foi observada em 61% dos doentes tratados com 50 mg por dia, em comparação com 29,3% daqueles que receberam placebo ( P = 0,007), e em 65 % dos que receberam 100 mg por dia e 65,9% daqueles que receberam 150 mg por dia ( P = 0,002 para ambos), de acordo com Roy M. Fleischmann, MD , da Universidade do Texas Southwestern Medical Center, em Dallas, e colegas.
No entanto, houve infecções mais graves e os aumentos nos níveis de lipídios e enzimas hepáticas nos grupos de tratamento ativo de dose mais elevada, relataram os pesquisadores na edição de fevereiro Arthritis and Rheumatism .
"O estudo mostrou que decernotinib é uma medicação oral eficaz, com um perfil de segurança comparável ao que foi relatado com outros inibidores de JAK", o pesquisador principal Fleischmann disse MedPage Today.
"Embora seja" mais específico "para JAK-3, os dados clínicos e de segurança relatados aqui não são muito diferentes dos inibidores de JAK que são aprovados ou em relatórios publicados de vários em desenvolvimento", disse Fleischmann.
Ele também observou que Vertex fabricante decidiu não prosseguir com o desenvolvimento de decernotinib.
Ao explicar as razões para a inibição seletiva JAK-3, os investigadores escreveu: "Há a hipótese de que os inibidores seletivos da JAK-3 conferem certas vantagens, pois seu efeito é limitado a funções imunológicas controladas pelas citocinas comum de cadeia gama."
Portanto, para explorar esta abordagem, os investigadores registraram 204 pacientes que já havia tido uma resposta inadequada a pelo menos um medicamento anti-reumático modificador da doença (DMARDs).
Os participantes também poderia ter recebido um medicamento biológico anterior. Eram permitidas doses estáveis de anti-inflamatórios não esteróides e dose baixa de prednisona durante o julgamento.
Este foi um estudo de determinação da dose, em que os pacientes receberam doses diárias de 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, ou placebo.
A maioria dos pacientes eram mulheres brancas, e com idade média de 56. duração média da doença foi de 7,7 anos.
Atividade da doença de base foi muito elevado, com uma contagem média inchado comum de 13 e um concurso contagem média conjunta de 16, bem como uma pontuação média de atividade da doença em 28 articulações (DAS28) de 6.1. Quase 90% dos pacientes tiveram uma DAS28 acima de 5,1, que é considerado actividade elevada da doença.
Variações médias nas DAS28 da linha de base na semana 12 nos quatro grupos decernotinib foram -1,75, -2,60, -2,70 e -3,06, respectivamente, em comparação com -1,25 no grupo placebo. Estas alterações são estatisticamente significativa em relação ao placebo para os grupos 50-, 100- e 150 mg ( P <0,001).
Significativamente maior resposta ACR50 também foram observados nos grupos de dosagem mais elevados, com 31,7% para 50 mg, 37,5% de 100 mg, e de 48,8% para 150 mg versus 7,3% para o placebo ( P <0,03).
Além disso, as respostas para as ACR70 100- e 150-mg grupos foram observados em 17,5% e 22% contra 2,4% para o placebo ( P <0,03). Remissão, definida como uma pontuação DAS 28 abaixo de 2,6, foi conseguida por 35% do grupo de 100 mg e 36,6% no grupo de 150 mg, em comparação com 7,3% do grupo de placebo ( P = 0,003).
Os mínimos quadrados diferença média da linha de base no Índice de Deficiência Health Assessment Questionnaire foram -0,50, -0,52 e -0,64 nos grupos de 50-, 100- e 150-mg, em comparação com -0,12 no grupo placebo ( P <0,001 para todos).
Os eventos adversos mais comuns relatados por pacientes que receberam o tratamento ativo foram náuseas, que ocorreu em 6,1%, dor de cabeça em 4,3%, aumento da alanina aminotransferase (ALT) em 4,3%, e colesterol elevado em 3,7%.
Os eventos adversos graves, como a erisipela, osteomielite e pneumonia ocorreu em nove pacientes, com oito das quais estão nos grupos de tratamento ativo.
A taxa de infecção foi semelhante para o grupo placebo e os grupos decernotinib combinado, a um nível ligeiramente mais de 17%, mas foi mais elevada nas 100- e 150-mg grupos, a 25% e 19,5%, respectivamente. Cinco das infecções em pacientes que receberam decernotinib foram considerados graves.
Havia também três casos de herpes zoster. "O risco de herpes-zóster pode estar relacionado com a inibição das vias de JAK, uma vez que um aumento da incidência do herpes zoster tem sido relatada em associação com tofacitinib [Xeljanz] tratamento em pacientes com [] artrite reumatóide", escreveram os investigadores.
Um paciente no grupo de 100 mg morreu de pneumonia, e outro a partir de uma hemorragia subaracnóidea.
No que diz respeito a alterações laboratoriais, os investigadores notaram que "os aumentos relacionados com a dose nos níveis de lipídios foram observadas em pacientes recebendo decernotinib."
Os aumentos variaram 11,3-33,2 mg / dL para a lipoproteína de baixa densidade (LDL) e 2,1-7,3 mg / dL para a lipoproteína de alta densidade.
A percentagem de pacientes cujo LDL aumentou de menos de 130 mg / dL para acima de corte que, durante o tratamento foi de 62,5% no grupo de 100 mg e 55,2% no grupo de 150 mg, em comparação com apenas 8% do grupo de placebo.
Elevações nos níveis das transaminases também foram dependentes da dose, com os níveis de ALT que excedam o limite superior do normal em 26,8% do grupo de 25 mg e em 22%, 42,5% e 61% da 50-, 100- e 150-mg grupos. Quatro pacientes tiveram níveis de ALT no ou superior a três vezes o limite superior do normal.
Foram também observadas elevações em aspartato aminotransferase (AST) e creatinina no soro e diminui em contagens de neutrófilos e linfócitos nos grupos de tratamento activo.
"As observações sobre infecções, herpes zoster, a redução do número de neutrófilos e linfócitos, e alterações nos níveis das enzimas hepáticas (ALT, AST) e os níveis de lipídios terá uma avaliação mais aprofundada para explicar plenamente o risco potencial destes sinais de segurança", Fleischmann e colegas observaram .
"A partir dos resultados deste estudo, é aparente que, certamente, a segurança do presente agente não é superior ao de outros inibidores de JAK", Joel Kremer, MD , de Albany Medical College disse MedPage hoje.
"As doses de 100 mg e 150 mg parecem estar associados com algum aumento da toxicidade", comentou Kremer, que não esteve envolvido no estudo.
O estudo foi apoiado pelo Vertex Pharmaceuticals.
Co-autores Fleischmann e vários divulgada relações financeiras com Vertex.
ÚLTIMA ACTUALIZAÇÃO
Fonte Primária
Artrite e Reumatologia
Fonte de referência: Fleischmann R, et al "A, duplo-cego randomizado, controlado por placebo, de doze semanas, estudo de determinação da dose de decernotinib, e por via oral inibidor selectivo da JAK-3, como monoterapia em pacientes com artrite reumatóide activa" Arthritis Rheum 2015; 67: 334-343.
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