quarta-feira, 26 de agosto de 2015

Estudo de caso: PBC Responde a Anti-TNF Agent Sintomas diminuíram após Enbrel começou, e voltou quando foi parado

Estudo de caso: PBC Responde a Anti-TNF Agent

Sintomas diminuíram após Enbrel começou, e voltou quando foi parado

  • por Scott Harris
    escritor contribuindo, MedPage Today

Pontos de ação

Medicamentos visando o factor de necrose tumoral (TNF), pode ser uma opção eficaz no tratamento da cirrose biliar primária (CBP), uma doença auto-imune do fígado frequentemente associada com a artrite reumatóide.
Essa é a implicação de um relato de caso publicado no Israel Medical Association Journal,que observou que o etanercept biofarmacêutica (Enbrel), desde "alívio considerável" dos sintomas após tratamentos mais convencionais falharam em um paciente de 67 anos de idade, com PBC.
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"A administração de inibidores de TNF deve ser estendido para o tratamento de outras doenças imunopatológicos, como PBC," de acordo com o estudo autores liderados por Zoltán Szekanecz MD,PhD, da Universidade de Debrecen Faculdade de Medicina em Debrecen, Hungria.
A descoberta pode significar um grande avanço no tratamento PBC, disse outro.
"Esta é uma mensagem interessante, considerando que o tratamento do PBC que progride apesar imunossupressores orais é uma necessidade não atendida médica",Nunzio Bottini, MD, PhD, um reumatologista e cientista no La Jolla (Calif.) Instituto de Alergia e Imunologia, que era não envolvido no estudo, disse MedPage Today via e-mail.
PBC é uma doença crônica caracterizada por danos ao epitélio do ducto biliar intra-hepática e que pode levar a final fibrose ou cirrose. Há relatos de casos sobre o tratamento biológico de PBC, mas os agentes inibidores de TNF ainda não foram incorporados em protocolos de cuidados PBC regulares.
O estudo de caso em destaque uma mulher diagnosticada com artrite reumatóide em 2006 e reclamando de poliartrite afetando principalmente a mão e causando rigidez articular manhã. Tratamento da toxicodependência (DMARD) com leflunomida a 20 mg de modificação de Doença / dia foi inicialmente prescrito, mas interrompida por causa da presença sustentada de enzimas hepáticas.
Em setembro de 2010, um exame detalhado levou a um diagnóstico PBC. Os médicos imediatamente prescrita terapia ácido ursodesoxicólico, seguido por sulfassalazina e cloroquina. No entanto, eles pararam a terapia após o paciente relatou dor de estômago, náuseas e vômitos.
Uma vez que a artrite reumatóide activa, teve de ser tratado, em qualquer caso, os médicos prescrita uma dose baixa de metotrexato (5 mg / semana). Mas a dose baixa resultou em mais aumento de transaminase gama-glutamil (791 U / L) e fosfatase alcalina (762 U / L), e o tratamento com metotrexato também foi descontinuado.
O paciente manteve alta a atividade da doença (5,74 em 28 pontos Disease Activity Score), apesar do tratamento com corticosteróides, por isso, após a exclusão de potenciais contra-indicações, 50 mg de etanercept uma vez por semana por via subcutânea foi iniciado em fevereiro de 2011.
Dentro das primeiras 2 semanas, a paciente relatou alívio dos sintomas e provas de função hepática revelou melhora significativa (GGT 189 U / L, ALP 341 U / L).
Os sintomas dos pacientes diminuiu para o ponto que, em Maio de 2011, corticosteróides foram encerradas. No entanto, em janeiro de 2012, uma radiografia de tórax indicou uma malformação no pulmão direito, levando o tratamento etanercept a ser suspenso.Durante esse tempo, a actividade da artrite reumatóide e da GGT (198 U / L) e ALP (409 U / L), todos começaram a aumentar. Em abril de 2012 etanercept foi reintroduzida e algumas semanas mais tarde o paciente novamente relataram alívio de seus sintomas.Em junho de provas hepáticas 2012 novamente apresentaram melhora (GGT 164 U / L, ALP 380 U / L).
"Essas mudanças durante o tratamento etanercept e períodos sem biológicos sugerem que a terapia anti-TNF exerceu efeitos significativamente benéficos sobre ambos RA e PBC," o estudo escreveu.
De acordo com Bottini, enquanto que o estudo sugere que os inibidores de TNF mostrar potencial, mais estudos são necessários para uma conclusão definitiva sobre se biológicos, como etanercept são realmente apropriado para o tratamento de PBC, além de outras doenças auto-imunes para as quais são actualmente prescritos.
"A literatura sobre o papel do TNF no PBC não parece produzir resultados inequívocos", disse Bottini. "Associações genéticas de TNF com PBC foram relatadas por alguns autores mas não outros. Os níveis aumentados de TNF no soro de pacientes e em modelos de doença têm sido relatadas por alguns autores, no entanto, há também a literatura que sugere que os níveis séricos ... de TNF estão aumentados em pacientes com colangite esclerosante primária, mas não em pacientes com PBC. "
Os autores não declararam relações com a indústria.
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terça-feira, 25 de agosto de 2015

AR: Lung Disease Risk Tracks Biomarkers Biomarcadores AR padrão parecem aumentar o risco de doença intersticial pulmonar


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AR: Lung Disease Risk Tracks Biomarkers

Biomarcadores AR padrão parecem aumentar o risco de doença intersticial pulmonar

  • por Wayne Kuznar
    escritor contribuindo

Pontos de ação

Fator reumatóide (FR) e anticorpos contra peptídeos cíclicos citrulinados (anti-CCP) estão entre os fatores laboratoriais ligados à doença intersticial pulmonar(DIP) na artrite reumatóide (AR), disseram pesquisadores.
Entre mais de 700 pacientes com AR, 69 (8,8%) foram diagnosticados clinicamente com ILD. Em média, os pacientes com DPI eram mais velhos no momento do estudo e diagnóstico de AR do que aqueles sem ILD, e eram mais propensos a ser homens, de serem fumantes, e para ter nódulos, de acordo com Jose Felix Restrepo, MD, da Universidade of Texas Health Science Center em San Antonio, e colegas.
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"Os pacientes com DPI diferiram significativamente daqueles sem ILD em várias características, sugerindo maior gravidade da RA nos pacientes com DIP", os autores afirmam. "No presente estudo, encontramos um título mais elevado de anti-CCP, bem como uma atividade da doença maior em pacientes com DPI, destacando a importância potencial desses anticorpos na atividade da AR e no desenvolvimento do DIP. A presença de alta título de anti-CCP nos pacientes com DPI levanta a possibilidade de que estes anticorpos podem estar envolvidos na patogénese ILD ".
Além disso, "houve uma interação significativa entre o HLA-DRB1 [epítopo compartilhado (SE)] e fumo, com ILD sendo associado ao fumo apenas na presença de SE", escreveram em Clinical Rheumatology.
Fatores clínicos associados com ILD incluído sexo masculino, duração da doença RA, ea gravidade da doença, acrescentaram.
ILD continua a ser uma complicação pouco estudado da AR, eles explicaram. Para este estudo, os fatores associados ao ILD em uma amostra caracterizada de 779 pacientes com AR foram analisados ​​por meio de regressão logística.
Pacientes ambulatoriais consecutivos com AR foram recrutados de seis práticas de reumatologia em San Antonio. Além da avaliação clínica, que incluiu o Score 28-joint Disease Activity (DAS28), as medidas de RF, anti-CCP e taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) foram realizadas, e HLA-DRB1 genotipagem foi realizada.
Eles relataram que ESR e pontuação DAS28 foram maiores no momento da avaliação em pacientes com DIP, que eram mais propensos a ser positivo para HLA-DRB1 alelos epitopo compartilhado. Os pacientes com DPI tinham maior probabilidade de ser RF positiva, e tinham um título de RF significativamente maior do que os doentes sem DPI. O título de anti-CCP também foi significativamente maior nos pacientes com DPI. Pacientes com DPI foram mais propensos a usar a prednisona.
RF, anti-CCP, e ESR foram testados utilizando-se três modelos separados de regressão logística, cada um ajuste para idade de início RA, duração da doença e sexo. Nestes modelos, RF, anti-CCP e ESR foram estratificados em seis estratos.
"Um padrão emerge em que o sexto ou estrato mais alto está mais fortemente associada com ILD, enquanto os valores mais baixos têm uma associação inconsistente. Apenas o anti-CCP mostra um gradiente biológico consistente, com cada estrato superior mostrando uma associação mais forte com ILD", de acordo os autores.
Uma variável que contém o número de RF, os valores de anti-CCP, ou ESR no estrato mais alto foi gerado, variando de 0 a 3. Esta variável mostrou um padrão dose-resposta clara, com probabilidades ILD maior entre os homens em comparação com as mulheres.
Ambos HLA-DRB 1 SE e tabagismo estavam associados com ILD em comparações bivariadas, mas a sua associação com ILD não foi significativa após ajuste para idade de início RA, RA duração, e sexo. Um modelo que incluiu um termo de interação SE fumante, ajustado para idade de início RA, sexo e duração RA, foi, portanto, testado. Neste modelo, uma interação significativa entre SE e tabagismo foi encontrado no desenvolvimento do DIP.
"Descobrimos que o tabagismo, na presença de SE, aumenta a suscetibilidade a ILD, em comparação com os pacientes que fumam, mas não têm o SE," escrevem os autores.Hábito de fumar na presença de SE foi associado com um odds ratio de 2.2 para ILD.
"Este é um achado importante, porque não só pode fumar desencadear o desenvolvimento de RA em pacientes que carregam o SE, mas também parece aumentar a susceptibilidade de desenvolver manifestações extra-articulares, como ILD", destacaram.
Pacientes com DPI foram mais propensos a ter glicocorticóides recebidos, mas não mais probabilidade de ter recebido metotrexato.
"Esta evidência nem condenados glucocorticóides nem exonerar metotrexato de um papel causal em ILD," os autores apontou. "Pelo contrário, os resultados provavelmente representam canalização viés, uma vez que as drogas não foram distribuídos aleatoriamente no estudo. Os médicos que os prescritos foram provavelmente o tratamento de uma doença mais grave no caso de glicocorticóides e evitando conhecida toxicidade pulmonar do metotrexato entre os pacientes com DIP. "
O desenho transversal era uma limitação. Além disso, a causalidade não poderia ser inferida por causa institui a seqüência temporal de eventos não foi possível, o grupo explicou.
"Um estudo do ILD ao longo do tempo permitiria inferências causais mais fortes", concluíram. "É necessária mais investigação sobre as variáveis ​​clínicas e ambientais que possam identificar pacientes com risco de outras manifestações extra-articulares da AR como ILD".
O estudo foi financiado pelo NIH.
Restropo e co-autores declararam relações relevantes com a indústria.
  • Avaliado por F. Perry Wilson, MD, MSCEProfessor Auxiliar, Secção de Nefrologia, Yale School of Medicine e Dorothy Caputo, MA, BSN, RN, enfermeira Planner
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Sobreposição genética em várias doenças auto-imunes pode sugerir terapias comuns

Sobreposição genética em várias doenças auto-imunes pode sugerir terapias comuns

Especialista em genômica leva análise da arquitetura genética, com o olho na redefinição de objetivos medicamentos existentes

Encontro:
24 de agosto de 2015
Fonte:
Hospital Infantil da Filadélfia
Resumo:
Os cientistas que analisaram os genes envolvidos em doenças auto-imunes 10 que começam na infância descobriram 22 sinais do genoma compartilhados por duas ou mais doenças. Estes sites de genes compartilhados podem revelar potenciais novos alvos para o tratamento de muitas destas doenças, em alguns casos com medicamentos existentes já disponíveis para os transtornos não auto-imunes.
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HISTÓRIA CHEIA
Os cientistas que analisaram os genes envolvidos em doenças auto-imunes 10 que começam na infância descobriram 22 sinais do genoma compartilhados por duas ou mais doenças. Estes sites de genes compartilhados podem revelar potenciais novos alvos para o tratamento de muitas destas doenças, em alguns casos com medicamentos existentes já disponíveis para os transtornos não auto-imunes.
Doenças auto-imunes, tais como diabetes do tipo 1, doença de Crohn, artrite reumatóide juvenil idiopática e, afectam colectivamente 7 a 10 por cento da população no hemisfério Ocidental.
"Nossa abordagem fez mais do que encontrar associações genéticas entre um grupo de doenças", disse o líder do estudo, Hakon Hakonarson, MD, Ph.D., diretor do Center for Applied Genomics no Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP). "Nós identificamos genes com uma relevância biológica para essas doenças, actuando ao longo redes de genes e caminhos que podem oferecer alvos muito úteis para a terapia."
O papel aparece on-line hoje em Nature Medicine.
A equipe do estudo internacional realizada uma meta-análise, incluindo um estudo de 6.035 indivíduos com doença automimmune e 10.700 controles, todos ascendência européia de caso-controle. Analista principal do estudo, Yun (Rose) Li, um MD / Ph.D. estudante de graduação na Universidade da Pensilvânia e do Center for Applied Genomics, orientado por Hakonarson e sua equipe de pesquisa, aplicada abordagens altamente inovadoras e integradoras em apoiar o estudo das funções dos genes patogênicos descobertos através de múltiplas doenças.
A pesquisa abrangeu 10 doenças autoimunes clinicamente distintas, com início na infância: diabetes tipo 1, doença celíaca, artrite idiopática juvenil, doença imunodeficiência comum variável, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, tiroidite auto-imune e espondilite anquilosante.
Porque muitas destas doenças funcionar nas famílias e porque os pacientes individuais muitas vezes têm mais de uma condição auto-imune, os médicos já suspeitavam essas condições têm compartilhado predisposições genéticas. Anterior estudos de associação do genoma identificaram centenas de genes de susceptibilidade entre doenças auto-imunes, que afetam em grande medida adultos.
A atual pesquisa foi a análise sistemática das múltiplas doenças pediátrico de início simultaneamente. A equipe de estudo encontrou 27 genome-wide loci, incluindo cinco novos loci, entre as doenças examinadas. Destes sinais 27, 22 foram partilhados por pelo menos duas das doenças auto-imunes, e 19 deles foram partilhados por pelo menos três deles.
Muitos dos sinais dos genes descobertos os investigadores estavam em vias biológicas funcionalmente ligadas à activação das células, a proliferação celular e dos sistemas de sinalização importantes em processos imunológicos. Um dos cinco novos sinais, perto do gene de CD40LG, era especialmente atraente, disse Hakonarson, que adicionada, "que o gene codifica o ligando para o receptor de CD40, que está associada com a doença de Crohn, a colite ulcerativa e a doença celíaca. Este ligando pode representar outro alvo droga promissora no tratamento destas doenças. "
Muitos dos sinais 27 de genes descobertos os investigadores têm uma relevância biológica para processos de doença auto-imune, disse Hakonarson. "Em vez de olhar para a expressão global de genes em todas as células, nós nos concentramos em como esses genes upregulated expressão de genes em tipos de células e tecidos específicos, e encontraram padrões que eram diretamente relevantes para doenças específicas. Por exemplo, entre várias das doenças, vimos genes com expressão mais forte em células B. Olhando para doenças como o lúpus ou artrite idiopática juvenil, que apresentam disfunções em células B, podemos começar a projetar terapias para discar para baixo sobre-expressão nessas células ".
Ele acrescentou que "o nível de granularidade a equipe de estudo descobriu oferece oportunidades para pesquisadores para redes de genes-alvo melhor e caminhos em doenças auto-imunes específicas e, talvez, para afinar e acelerar o desenvolvimento de medicamentos, redirecionando as drogas existentes, com base em nossos resultados."
Fonte da história:
O post acima é reproduzido a partir de materiais fornecidos pelo Hospital Infantil da Filadélfia. Nota: Os materiais pode ser editado por conteúdo e comprimento.
Jornal de referência:
  1. Yun R Li, Jin Li, Sihai D Zhao, Jonathan P Bradfield, Frank D Mentch, S Melkorka Maggadottir, Cuiping Hou, Debra J Abrams, Diana Chang, Feng Gao, Yiran Guo, Zhi Wei, John J Connolly, Christopher J Cardinale, Marina Bakay, Joseph T Glessner, Dong Li, Charlly Kao, Kelly A Thomas, Haijun Qiu, Rosetta M Chiavacci, Cecilia E Kim, Fengxiang Wang, James Snyder, Marylyn D Richie et al. Meta-análise de arquitetura genética compartilhada entre dez pediátrica doenças auto-imunes. NatureMedicine, 2015 DOI: 10.1038 / nm.3933
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Combinação é melhor para Manutenção Tx de Lupus Podocytopathy

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Combinação é melhor para Manutenção Tx de Lupus Podocytopathy

Adicionando imunossupressores para esteróides fez uma grande diferença, diz estudo

  • por Wayne Kuznar
    escritor contribuindo

Pontos de ação

O tratamento com qualquer das monoterapias glucocorticóide ou glucocorticóides combinada com a terapia imunossupressora adicional induz remissão em quase 80% de pacientes com lúpus podocytopathy, mas a terapia de combinação é mais eficaz na manutenção da remissão.
Dados de um estudo de um único centro com recaídas seguimento médio de 5 anos foram encontrados em quase 90% dos pacientes que obtiveram remissão e foram mantidos em monoterapia de glicocorticóides, uma taxa que foi reduzida em mais da metade com agentes imunossupressores adicionais, relatou Zhi- Hong Liu, MD, e colegas da Escola de Medicina da Universidade de Nanjing, Nanjing, China.
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"Esses dados refletem a necessidade de agentes imunossupressores adicionais na redução da taxa de recaída em pacientes com lúpus podocytopathy", escreveram eles no lúpus. "No entanto, o agente imunossupressor ideal (s) não pode ser concluído a partir de nosso estudo, embora encontramos que a combinação regimes contendo leflunomida ou micofenolato mofetil (Cellcept) mostrou relativamente baixa taxa de recaída do que a combinação regimes contendo tacrolimus, Tripterygium wilfordii ou azatioprina."
Lupus podocytopathy é uma classe recém-reconhecido da nefrite lúpica caracterizada por extensa glomerular effacement processo de pé e uma ausência de depósitos imunes parede capilar. Diretrizes chamar para monoterapia glucocorticóide ou glicocorticóide mais a terapia imunossupressora para o tratamento de lúpus podocytopathy com síndrome nefrótica, mas as evidências para apoiar a recomendação é inexistente. O melhor regime de manutenção também não tinha sido identificada.
Resposta e as taxas de recaída foram analisados ​​retrospectivamente em 50 pacientes com lúpus podocytopathy tratada a instituição dos autores. Todos os pacientes do estudo apresentaram com síndrome nefrótica.
Os pacientes foram tratados com sozinho ou em combinação com outros agentes imunossupressores no período de indução ou manutenção, quer glucocorticóide. A dosagem foi de 30 indução prednisona a 60 mg / dia durante 12 semanas ou até 2 semanas após a remissão completa. A dosagem foi então afunilada até estabilizada a 10 mg / dia, para manutenção.
Agentes imunossupressores adicionais usados ​​em regimes de combinação incluídos ciclofosfamida intravenosa, o tacrolimus, o micofenolato de mofetil, glicosídeos Tripterygium (um extrato da erva chinesa tradicional Tripterygium wilfordii), azatioprina e leflunomida.
Trinta pacientes receberam monoterapia glucocorticóide e 20 pacientes receberam terapia de combinação, tal como indução. Não foram detectadas diferenças entre os dois grupos nas taxas de remissão total e remissão completa. Remissão total ocorreu em 28 pacientes (93,3%) e 19 pacientes (95,0%) nos grupos em monoterapia e em combinação de glicocorticóides, respectivamente. Uma remissão completa ocorreu em 76,7% e 75,0% nos dois grupos, respectivamente. Os doentes no grupo da monoterapia glucocorticóide tenderam a atingir a remissão completa mais rápido, com o tempo mediano para a remissão completa sendo 4 semanas, em comparação com 8 semanas de terapia de combinação (P = 0,076).
Dos 47 pacientes que obtiveram remissão após o tratamento de indução, 19 receberam monoterapia glicocorticóide e 28 receberam terapia de combinação como a manutenção.Dezessete dos 19 (89,5%) que receberam monoterapia de glicocorticóides como a manutenção recidiva, em comparação com 10 dos 28 (35,7%) que receberam a terapia combinada (P <0,001). O tempo médio de recidiva foi de 8 meses nos pacientes em monoterapia versus 36 meses nos doentes que receberam a terapia combinada (P = 0,095).
Vinte e oito pacientes receberam agentes imunossupressores adicionais na fase de manutenção, incluindo o tacrolimus, azatioprina, e micofenolato de mofetil. As taxas de recidiva nestes grupos foi de 50%, 50%, e 0%, respectivamente. Os quatro pacientes que receberam glicocorticóide e micofenolato de mofetil como a manutenção não teve recaída após um follow-up de 24, 26, 28 ou 46 meses. Devido ao pequeno número de pacientes que receberam cada tipo de agente imunossupressor, "é difícil de definir que agente imunossupressor é a mais eficaz para o tratamento de indução de lúpus podocytopathy", escreveram os autores.
No geral, 28 pacientes (56,0%) recaíram durante o seguimento de 6 a 125 meses (mediana 62 meses). Treze pacientes recebido repetidos biópsia renal após a recaída; seis tiveram uma transformação de patologia renal (três transformado em classe IV e três transformado em classe V), e os outros sete pacientes continuaram a ter lúpus podocytopathy. O risco de transformação histológica acrescenta ao valor clínico de reduzir a taxa de recaída, os pesquisadores notaram.
Eles especularam que a taxa de recaída inferior com a terapia de combinação podem resultar de efeitos protectores contínuos em podócitos e efeitos inibitórios sobre os linfócitos com o uso de agentes imunossupressores. "Mais estudos são necessários para investigar os efeitos terapêuticos dos diferentes agentes imunossupressores e estabelecer o regime de manutenção óptima para o tratamento do lúpus podocytopathy", concluíram.
Limitações incluído a natureza retrospectiva do estudo, o pequeno tamanho da amostra que impediu uma diferença estatisticamente significativa a surgir entre os grupos, e uma miríade de agentes imunossupressores utilizados.
Os autores não declararam relações com a indústria.
O estudo foi apoiado pelo Programa Nacional de Tecnologia da Chave de Pesquisa e Desenvolvimento do Ministério da Ciência e Tecnologia da China, Fundação de Ciência Natural da China e da Fundação de Ciência Natural da província de Jiangsu.
  • Avaliado por Robert Jasmer, MD Professor Clínico Associado de Medicina da Universidade da Califórnia, San Francisco e Dorothy Caputo, MA, BSN, RN, enfermeira Planner
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