Novo alvo para medicamentos contra artrite reumatóide
Data:
25 jan 2013
Fonte:
Hospital for Special Surgery
Resumo:
Pesquisadores identificaram um potencial novo alvo para medicamentos para tratar pacientes com artrite reumatóide. Os esforços para desenvolver drogas que aprimorar em este novo alvo estão em andamento.
Jane Salmon é um dos autores do estudo.
Crédito: Cortesia da imagem do Hospital for Special Surgery
Pesquisadores do Hospital for Special Surgery identificou um potencial novo alvo para medicamentos para tratar pacientes com artrite reumatóide (AR), uma proteína conhecida como IRHOM2. A descoberta pode fornecer uma alternativa terapêutica eficaz e potencialmente menos tóxico para os bloqueadores de necrose tumoral fator-alfa (TNF-bloqueadores), a base do tratamento para a artrite reumatóide, e pode ajudar os pacientes que não respondem a este tratamento. Os esforços para desenvolver drogas que aprimorar em este novo alvo estão em andamento.
"Este estudo é um exemplo elegante da capacidade de biólogos celulares básicos da ciência para trabalhar com reumatologistas translacionais para tratar de uma questão clinicamente relevante em um nível básico", disse Jane Salmon, MD, Collette Research Chair Kean e co-diretor, Mary Kirkland Centro para Lupus Research no Hospital for Special Surgery (HSS), em Nova York, e um dos autores do estudo. "Nós identificamos um alvo clinicamente relevante que pode ser aplicado em pacientes no curto prazo." O estudo será publicado on-line, antes da impressão, em 25 de janeiro, no Jornal de Investigação Clínica e na edição impressa de fevereiro 2013.
A artrite reumatóide, uma doença auto-imune, é desencadeada, em grande parte, por TNF-alfa, uma pequena proteína de sinalização normalmente envolvidos no lançamento de resposta inflamatória sistêmica de proteção. Com a produção excessiva de TNF, no entanto, as células do sistema imunológico pode tornar-se activado inadequada e causar a inflamação dos tecidos. Isto produz um número de doenças, incluindo artrite reumatóide. Enquanto TNF-bloqueadores ajudar muitos pacientes com AR, estes tratamentos são muito caros, e alguns pacientes não respondem. Por esta razão, os pesquisadores vêm procurando alvos alternativos em pacientes com doenças inflamatórias contra os quais drogas podem ser dirigidos.
"TNF pode ser considerado como um balão amarrado à superfície das células. Para trabalhar, deve ser cortada solta por sinalização tesoura chamados TACE (TNF-alfa da enzima de conversão)," disse Carl Blobel, MD, Ph.D., programa diretor do Arthritis and Tissue Programa Degeneration em HSS. Enquanto o bloqueio TACE poderia ser outra forma de tratamento da artrite reumatóide, os pesquisadores sabem essa estratégia provavelmente teria efeitos colaterais já que os pacientes carentes TACE são propensos a infecções de pele e lesões intestinais.
No início deste ano, os investigadores HSS demonstrou que a tesoura TACE são regulados por moléculas chamadas IRHOM1 e IRHOM2, que são pensados para envolver TACE e ajudá-lo a amadurecer em tesoura funcionais. Eles também demonstram que os ratos que são geneticamente manipuladas para carecem IRHOM2 falta TACE funcional na superfície das suas células do sistema imunológico e não libertam TNF. Surpreendentemente, estes ratinhos são saudáveis, e não se desenvolvem os defeitos da pele ou do intestino.
No estudo atual, os pesquisadores HSS começaram a investigar por que este paradoxo existe. Depois de examinar tecidos de ratos deficientes em IRHOM2, eles descobriram que regula IRHOM2 TACE em células imunes, enquanto IRHOM1 é responsável por ajudar TACE amadurecer em outras partes do corpo, tais como nas células do cérebro, coração, rim, fígado, pulmão e baço. "IRHOM2 parece ter uma função mais restritiva e exclusiva em células do sistema imunológico", disse Dr. Blobel.
Os pesquisadores, então, para determinar se o bloqueio IRHOM2 poderia ser uma estratégia para tratar a RA. Eles utilizaram um modelo de rato que imita a artrite reumatóide humana em camundongos geneticamente modificados para ter deficiência de IRHOM2. Eles descobriram que esses roedores não desenvolvem artrite inflamatória e eram saudáveis.
"Quando testamos os ratos que não têm IRHOM2 em um modelo de artrite inflamatória, descobrimos que eles estavam protegidos e que estavam protegidos, bem como ratos que não têm qualquer TNF", disse Dr. Blobel. "Porque TNF é o driver da artrite reumatóide em doenças humanas, como evidenciado pela forma como as drogas anti-TNF trabalhar, nós sentimos que este proporciona um ângulo completamente novo em bloquear a liberação de TNF. Seria maravilhoso para ser capaz de inativar TACE em um tecido-específicas maneira e IRHOM2 fornece um mecanismo único para nós a fazê-lo. "
O uso de drogas que desactivam os IRHOM2 em seres humanos, os clínicos serão capazes de bloquear a função de TACE apenas nas células do sistema imunológico."Podemos prevenir a contribuição deletéria de TACE para pacientes com artrite reumatóide e preservar a sua função protetora na pele e intestinos", disse Dr. Blobel."Com IRHOM2, temos uma oportunidade única e sem precedentes para inativo TACE apenas em determinados tipos de células, e não em outros, e não há atualmente nenhuma outra maneira eficaz de fazer isso."
Os investigadores dizem que o próximo passo consiste em identificar anticorpos ou compostos farmacológicos que podem ser utilizados para bloquear a função de IRHOM2 e são seguros em pacientes. Estes investigadores HSS estão trabalhando para identificar e testar tais agentes. "Em teoria, as drogas IRHOM2-alvo terá menos toxicidade do que os bloqueadores de TNF alfa", disse o Dr. Salmon. "Eles bloqueiam a libertação de TNF a partir de apenas células específicas, aqueles conhecidos por contribuir para a inflamação das articulações e danos."
Dr. Salmon e Dr. Blobel são co-autores sênior do estudo. Outros pesquisadores envolvidos no estudo são do Weill Cornell Medical College, New York City; Ontario Cancer Institute, em Toronto, Ontario, Canada; University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada; Universidade Heinrich-Heine, Düsseldorf, Alemanha; TriInstitutional Laboratório de Patologia Comparada, New York City; e da Universidade de Keio, em Tóquio, Japão.
Fonte da história:
A história acima é baseada em materiais fornecidos pelo Hospital de Cirurgia Especial . Nota: Os materiais pode ser editado para conteúdo e duração.
Jornal de referência :
- Priya Darshinee A. Issuree, Thorsten Maretzky, David R. Mcllwain, Sébastien Monette, Xiaoping Qing, Philipp A. Lang, Steven L. Swendeman, Kyung-Hyun Park-Min, Nikolaus Binder, George D. Kalliolias, Anna Yarilina, Keisuke Horiuchi ., Lionel B. Ivashkiv, Tak W. Mak, Jane E. Salmon, Carl P. Blobel iRHOM2 é um mediador patogênico crítica de artrite inflamatória . Journal of Clinical Investigation , 2013; DOI: 10,1172 / JCI66168
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