Reumatologia

Inflammasome Ativação e doença reumática: Seis pontos básicos

Publicado em: 12 dez 2014

Por Michael F. McDermott DMED

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O receptor Nod-like (NLR) da família de proteínas desempenha um papel essencial no reconhecimento de um amplo espectro de componentes microbianos e sinais de perigo (por exemplo, cristais de urato) encontrada no citoplasma das células da linhagem mielóide em particular (isto é, monócitos , macrófagos, neutrófilos, de baço e células dendríticas). Os NLRs compreendem um grande grupo de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs intracelulares) do sistema imune inato.

Um subconjunto da rede NLR, o inflammasome NLRP3 (também conhecido como a caspase-1 inflammasome) é um importante complexo intracelular envolvida na produção de IL-1 beta e IL-18.

A sua activação por estímulos, tais como o fluxo de K +, ATP, e / ou de espécies reactivas de oxigénio resulta na clivagem de pro-IL-1 beta em biologicamente activa de IL-1beta, mediada por caspase-1. A ativação excessiva do inflammasome NLRP3 pode causar transtornos autoinflamatórias, um espectro de condições causadas por inflamação aberrante, imuno-mediada contra si, mediadas através da imunidade inata e adaptativa .

As febres periódicas hereditárias são um exemplo clássico de distúrbios autoinflamatórias envolvendo a rede NLR. Está também implicada noutros distúrbios reumáticos?Investigação para investigar essa questão, incluindo a nossa, está em andamento .

A seguir estão alguns dos fatos mais importantes sobre a função NLRP3-inflammasome para a prática de reumatologistas.

1. Um papel para o inflammasome NLRP3 na inflamação recorrente e crônica foi inicialmente descrita em um grupo de condições autoinflamatórias raros, denominado síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS). Subsequentemente, o inflammasome NLRP3 tem sido implicada em muitas doenças comuns, incluindo o cancro, a gota, e a diabetes.
2. No estado de repouso, NLRP3 expressão em células imunitárias inatas é baixo. A activação requer a transcrição de NLRP3, que pode ser induzida por meio de sinais, tais como lipopolissacárido (LPS),factor de necrose tumoral (TNF), e IL-1beta . NLRP3 expressão não é induzida em subconjuntos linfóides e eosinófilos. O inflammasome NLRP3 detecta patógenos moleculares associados a danos (amortece);subsequente secreção de IL-1 beta e IL-18 pode ser destrutivo para os tecidos e pode também desempenhar um papel importante na reabsorção óssea e destruição de cartilagem na artrite reumatóide (AR).
3. O papel da NLRP3 na patogênese da CAPS é estabelecida e muito se sabe sobre a sua ativação;mutações no domínio chumbo NACHT a liberação de IL-1 beta excessivo. Consideravelmente menos se sabe sobre o seu papel em doenças auto-imunes como a AR , apesar da multidão efeitos de IL-1b e IL-18 pode ter na formação da imunidade adaptativa.
4. Há pelo menos cinco componentes protéicos diferentes integrantes do complexo NLRP3 , incluindo a própria NLRP3, proteína contendo o domínio de recrutamento caspase 8 (CARD8), pyrin, ASC, e pró-caspase-1.7 Temos estudado a contribuição de componentes inflammasome NLRP3 na ativa RA e os efeitos da terapia anti-TNF nesta grande complex.4 intracelular Analisamos expressão gênica relativa de componentes NLRP3-inflammasome nas células mononucleares do sangue periférico (PBMC) de 29 pacientes com AR que receberam infliximab. Além disso, genotipados 1.278 pacientes caucasianos com AR dos Biologics baseadas no Reino Unido na artrite reumatóide Genetics and Genomics Estudo Syndicate (BRAGGSS) coorte que estavam a receber antagonistas do TNF (infliximab, adalimumab, e etanercept) para 34 marcadores genéticos simples, conhecida como único nucleotídeo polimorfismos (SNPs), que mede o NLRP3 gene. Nós testamos para associações genéticas específicas entre estes marcadores SNP e susceptibilidade e resposta ao tratamento (critérios DAS28 e melhoria EULAR) no início do estudo nesta grande coorte BRAGGSS. Além disso, seguimos as 29 pacientes com AR em infliximab ao ponto de tempo 14 semanas, altura em que fomos capazes de avaliar os efeitos a médio prazo desta terapia em NLRP3 inflammasome.
5. Atividade do inflammasome NLRP3 parece estar aumentada em pacientes com artrite reumatóide activa. Expressão de 5 genes relacionados ao NLRP3-inflammasome (A SC, MEFV, NLRP3-FL, NLRP3-SL, e CASP1 ) em PBMC foi regulada na AR ativa na linha de base antes de receber o bloqueio do TNF (mas não foi significativamente modulada por terapia infliximab às 14 semanas).
6. Os genótipos são fracamente associado com ambos RA susceptibilidade à doença e resposta à terapia anti-TNF, o que sugere que a variação genética em diferentes componentes deste complexo(NLRP3 e CARD8) pode influenciar a resposta à terapia anti-TNF na AR . Como o nosso estudo foi grande (1.278 pacientes com AR), que tinha poder suficiente para detectar efeitos de tamanho razoável, portanto, o fato de que não há associações de chegar a um nível de significância sugere que o efeito de qualquer SNP indivíduo deve ser pequena. Mais trabalho é, portanto, necessário para confirmar estas associações e para desvendar as variantes funcionais do complexo inflammasome NLRP3 que estão impulsionando a associação observada com RA e da resposta ao TNF bloqueio.

Uma recente análise de amostras de tecidos sinoviais de duas coortes de AR de 49 e 20 pacientes, utilizando uma combinação de expressão mundial gene (microarray hibridação), histológico, e análises celulares, mostrou que os pacientes com o fenótipo mielóide de RA(que reflete o imunológica inata resposta e de que NLRP3 inflammasome é um componente-chave) exibiu a resposta mais robusta para medicamentos anti-TNF . Aliado ao nosso estudo, estas descobertas recentes sugerem que, no futuro, definindo o fenótipo celular e molecular subjacente em pacientes com AR antes da terapia vai ter um impacto significativo sobre os resultados clínicos para terapias biológicas diferentes.

Isto também demonstra a necessidade de uma melhor compreensão do papel de inflammasomes em doenças autoimunes em geral.

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