quarta-feira, 28 de outubro de 2015

INIBIDOR SELETIVO JAK3 EM ARTRITE REUMATOIDE: BENEFICIO VISTOS, MAS PERMANECEM DÚVIDAS

Segmentação JAK3 em RA: Benefícios visto, mas permanecem dúvidas

Respostas ACR20 observado em mais de metade dos pacientes, mas um problema neutropenia

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Pontos de ação

O JAK-3 decernotinib inibidor selectivo (anteriormente VX-509) foi eficaz em várias doses para melhorar os sinais e sintomas da artrite reumatóide (AR), um estudo de fase IIb encontrado.
Após 3 meses de tratamento, a resposta de 20% de acordo com os critérios de eficácia do Colégio Americano de Reumatologia (ACR 20) foi observada em 46,5% dos doentes que receberam 100 mg / dia decernotinib em comparação com 18,3% daqueles randomizados para placebo (P = 0,0002 ), de acordo com Mark C. Genovese, MD, da Universidade de Stanford, em Stanford, na Califórnia., e colegas.
Além disso, as respostas ACR20 foram vistos na semana 12 em 66,7% daqueles que receberam 150 mg / dia, em 56,9% dos que receberam 200 mg / dia, e em 68,1% daqueles que receberam 100 mg duas vezes por dia (P <0,0001 para todos) , os pesquisadores relataram em linha no Arthritis & Reumatologia.
Apesar destas respostas, que foram semelhantes ao que foi visto pela tofacitinib inibidor JAK aprovado (Xeljanz), fabricante Vertex Pharmaceuticals decidiu não prosseguir com o desenvolvimento, e "está buscando oportunidades de colaboração para apoiar ainda mais o desenvolvimento global de VX-509", de acordo para um relatório da empresa.
É seletiva melhor?
A cinase de Janus (JAK) via de sinalização desempenha um papel importante em várias doenças mediadas pelo sistema imunológico, e inibidores não selectivos, tais como JAK tofacitinib demonstraram eficácia em RA, mas têm sido associados com alguns efeitos adversos, tais como anemia e infecções.
Assim, os investigadores têm vindo a investigar se a inibição JAK mais seletivo pode manter esta eficácia, mas com menos efeitos adversos. Em um estudo de fase IIapublicado no início deste ano avaliando decernotinib como monoterapia em 204 pacientes, as respostas ACR20 foram vistos na semana 12 em 61%, 65 %, e 66% dos doentes tratados com 50 mg, 100 mg ou 150 mg duas vezes por dia, em comparação com 29% daqueles que receberam placebo.
No entanto, os autores notaram que "infecções e aumento dos níveis de transaminases hepáticas e lipídios foram observadas como sinais de segurança em potencial." Declínios nos linfócitos contagens de neutrófilos e também foram relatados.
Eficácia em fase IIb
O estudo incluiu 358 pacientes com doença ativa que não tinha respondido adequadamente ao metotrexato. A maioria eram mulheres brancas com idade média de 53 e cuja média de duração da doença foi de 7,3 anos. Os participantes continuaram a tomar metotrexato.
Na semana 12, os mínimos quadrados alteração média de linha de base sobre a Actividade da Doença Pontuação em 28 articulações (DAS28) foi -2,05 para o grupo que recebeu 100 mg / dia, em comparação com a -0,76 para o grupo de placebo (P <0,0001).
Mudança em DAS28 para os outros grupos de dosagem também foi significativa, a -2,22 para 150 mg / dia grupo, -2,48 para 200 mg / dia grupo, e -2,39 para o grupo de 100 mg duas vezes por dia (P <0,0001 para todos) .
Os pacientes, em seguida, foram seguidos para a semana 24, em que as respostas ACR20 tempo foram observados para 60,6%, 61,1%, e 62,5% de 100 mg / dia, 150 e 200 mg / dia, e 100 mg de grupos duas vezes ao dia, em comparação com 16,9 % do grupo de placebo(P <0,0001 para todos).
Na semana 24, as respostas ACR50 foram observadas em 38%, 38,9%, 40,3%, e 47,2% de 100 mg / dia, 150 mg / dia, 200 mg / dia, e 100 mg duas vezes grupos diários, respectivamente, em comparação com apenas 7% do grupo de placebo (P <0,001 para todos).
Também nesse ponto de tempo, as respostas ACR70 foram observados em 16,9%, 18,1%, 15,3%, e 25%, respectivamente, em comparação com 2,8% do grupo de placebo (P <0,01 para todas as).
E na semana 24, as percentagens de doentes considerados em remissão, em que as suas pontuações DAS28 eram abaixo de 2,6, foram de 21,1% no de 100 mg / dia, em comparação com o grupo de 5,6% do grupo de placebo (P <0,01). Entre os outros grupos de dosagem, os números em remissão foram de 29,2% no grupo / dia 150 mg, 27,8% na dose de 200 mg / dia grupo, e de 31,9% no grupo de 100 mg duas vezes ao dia (P <0,001 para todos).
Melhorias significativas foram observadas também para a deficiência e medida sobre a Avaliação da Saúde Disability Index Questionário de auto-avaliação. Na semana 12, as variações foram de -0,49, -0,58, -0,63, e -0,62 para 100 mg / dia, 150 mg / dia, 200 mg / dia, e 100 mg duas vezes por dia grupos, em comparação com o placebo para -0.28 grupo(P <0,05 para todas as).
Que sobre a segurança?
Os eventos adversos mais comuns incluíram dor de cabeça, relatada em 8,7% dos pacientes, colesterol elevado em 5,2%, diarréia em 4,5%, e elevação das enzimas hepáticas em 3,1%.
Um total de 13 infecções graves foram relatadas, incluindo bronquite, pneumonia, celulite, e gastroenterite. Seis pacientes desenvolveram herpes zoster, com um caso a ser considerado grave.
Elevações da alanina transaminase aspartato transaminase e maior que três vezes o limite superior do normal foram observadas em 2,4% e 1,4%, respectivamente, e creatinina sérica aumentos foram observados em todos os grupos, incluindo placebo, na semana 24.
Anemia de grau 2 foi relatada em 4,9% dos doentes tratados com decernotinib e em 7% dos pacientes que receberam o placebo, enquanto que os tipos 2 e 3, a neutropenia foram observados em 1,4% e 0,7%, respectivamente. Graus 2, 3 e 4 linfopenia foram relatados em 13,9%, 1,7% e 0,3% dos pacientes nos grupos de tratamento combinados.Entre os seis pacientes com linfopenia grave, houve três infecções não graves.
Dois pacientes morreram, um no grupo de 200 mg a partir de uma infecção grave e um no grupo de 100 mg duas vezes por dia de insuficiência cardíaca.
O estudo mostrou que "inibição JAK3 é eficaz com um perfil de segurança que foi mostrado anteriormente com este composto," Roy Fleischmann, MD, da Universidade do Texas Southwestern Medical Center em Dallas, disse MedPage Today.
No entanto, ele observou: "Todos os inibidores de JAK não pode ser o mesmo. Pode haver diferenças de eficácia e segurança, dependendo do composto e sua especificidade, mas este composto parece consistente em seus sinais", disse Fleischmann, que não esteve envolvido neste estudo mas que era o investigador principal no julgamento monoterapia fase IIa anteriormente.
Questionando JAK3
Em um editorial acompanhante, Massimo Gadina, PhD, e colegas do Instituto Nacional de Artrite e doenças osteomusculares e de pele em Bethesda, Md., Observou que a ocorrência de infecções graves no estudo ", com base na experiência com outros 'Jakinibs' e o papel de JAK3 em função imunológica "," não era inesperado e é inteiramente consistente com o mecanismo de acção da droga ".
A neutropenia foi também observada, particularmente entre os pacientes que receberam doses mais elevadas de decernotinib e foi "notáveis" em que as infecções, e, num caso, a morte ocorreu em doentes neutropénicos.
"O desenvolvimento de neutropenia é intrigante porque JAK3 não afeta tipicamente homeostase neutrófilos", e citocinas envolvidas na hematopoiese tipicamente sinalizar através JAK1, JAK2 e TYK2.
Os editorialistas, portanto, advertiu que a inibição JAK-3 pode não ser exclusivo. "O efeito adverso da neutropenia levanta a possibilidade de que esta droga pode afetar outros que JAK3 JAKs", eles afirmaram.
JAK1 pode ser o mais provável, porque os estudos de ensaio não encontraram nenhum efeito da decernotinib em JAK2.
"À medida que novos Jakinibs segunda geração emergir, será importante verificar se neutropenia está necessariamente associada com a inibição JAK3, e como a seletividade para diversas influências Jaks eficácia e perfis de efeitos adversos", escreveram eles.
Estes agentes também estão a ser testados para uma variedade de outras desordens, incluindo a psoríase e doença inflamatória do intestino.
"Estamos em um momento emocionante quando começamos a perceber o potencial de pequenas moléculas administradas por via oral em inibir as ações de citocinas, e à medida que aprendemos mais sobre o potencial do Jakinibs," Gadina e colegas concluíram.
O estudo foi patrocinado pela Vertex Pharmaceuticals. Dois co-autores são funcionários da Vertex.
Genovese divulgado relacionamentos relevantes com Vertex, Eli Lilly, Pfizer, Sanofi e Regeneron. Vários co-autores declararam relações relevantes com Abbvie, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Roche, a UCB, Biotest, Crescendo, J & J, AstraZeneca, Celltrion, Janssen, Merck Serono-e Novo Nordisk.
  • Avaliado por Robert Jasmer, MD Professor Clínico Associado de Medicina da Universidade da Califórnia, em San Francisco
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