quarta-feira, 15 de agosto de 2012

Mês de nascimento, a vitamina D eo risco de doença imune-mediada: um estudo caso-controle


Mês de nascimento, a vitamina D eo risco de doença imune-mediada: um estudo caso-controle

Giulio Disanto 1 , 2 † , George Chaplin 3 † , Julia M Morahan 1 , 2 , Gavin Giovannoni 4 ,Elina Hyppönen 5 , George C Ebers 1 , 2 * e V Sreeram Ramagopalan 1 , 2 , 4 , 6 *
Afiliações Autor
1Wellcome Trust Centre para Genética Humana da Universidade de Oxford, Oxford, UK OX3 7 bilhões
2Departamento de Neurologia Clínica da Universidade de Oxford, Oxford, UK OX3 9DU
3Departamento de Antropologia, The Pennsylvania State University, Pensilvânia, Estados Unidos da América, 16802
4Blizard Instituto de Ciência Celular e Molecular, Queen Mary University of London, Barts e The London School of Medicine and Dentistry, Londres, Reino Unido, E1 2AT
5Centro de Epidemiologia Pediátrica e Bioestatística e Epidemiologia do Centro de MRC para a Saúde Infantil, do Instituto UCL de Saúde Infantil, Londres, Reino Unido, WC1N 1EH
6London School of Hygiene and Tropical Medicine, Londres, Reino Unido, WC1E 7HT
Para todos os e-mails de autor, por favor logon .
BMC Medicine 2012, 10 : 69  doi: 10.1186/1741-7015-10-69

A versão eletrônica deste artigo é a completa e pode ser encontrada online em:http://www.biomedcentral.com/1741-7015/10/69

Recebido:24 abr 2012
Aceito:06 de julho de 2012
Publicado em:06 de julho de 2012

© 2012 Disanto et al; licenciado BioMed Central Ltd. 
Este é um artigo de Acesso Livre distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License ( http://creativecommons.org/licenses/by/2.0 ), que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que a obra original é devidamente citada.

Abstrato

Fundo

Uma estação de efeito nascimento em doenças imuno-mediadas (ID), tais como esclerose múltipla e diabetes do tipo 1 foi consistentemente relatados. Procurou-se investigar se estação de nascimento influencia o risco de artrite reumatóide, doença de Crohn, colite ulcerativa e lúpus eritematoso sistémico, além de esclerose múltipla, e para explorar a correlação entre o risco de ID e previu ultravioleta B (UVB) exposição à luz e o status da vitamina D durante a gestação.

Métodos

A distribuição mensal dos nascimentos de pacientes com o ID do Reino Unido (n = 115.172) foi comparada com a da população em geral utilizando o teste de Cosinor. Radiação UVB previsto e vitamina D em janelas de tempo diferentes durante a gravidez foram calculados para cada mês de nascimento e correlacionados com o risco de identificação usando o coeficiente de correlação de Spearman.

Resultados

As distribuições de nascimentos de identificação diferiu significativamente do que a da população geral ( P = 5e -12 ), com pico em abril (odds ratio = 1,045, intervalo de confiança de 95% = 1,024, 1,067, P <0,0001) e um cavado em outubro ( odds ratio = 0,945, intervalo de confiança de 95% = 0,925, 0,966, P <0,0001). A estratificação por subtipo da doença mostrou sazonalidade em todos os ID, mas a doença de Crohn. O risco de ID foi inversamente correlacionado com a exposição UVB previsto no segundo trimestre (rho de Spearman = -0,49, P = 0,00005) e terceiro trimestre de vitamina D (rho de Spearman = -0,44, P = 0,0003).

Conclusões

O risco de ID diferente no Reino Unido é significativamente influenciado pela época de nascimento, sugerindo a presença de um fator de risco compartilhado sazonal ou fatores predisponentes à ID. Gestacional UVB e vitamina D exposição podem estar implicados na etiologia da ID.

Fundo

Doenças complexas, tais como doenças imunomediadas (ID) são definidos como condições que não têm uma causa única, mas resultado de uma combinação de fatores genéticos e ambientais e suas interações. ID afectar aproximadamente 5% a 10% do mundo desenvolvido e a incidência global parece estar a aumentar[ 1 ]. Esta observação sugere que as alterações do ambiente e estilo de vida desempenham um papel central em influenciar prevalência.
Sazonalidade domina o ambiente global e dieta é estreitamente relacionada à sazonalidade pelo efeito destas flutuações ambientais na agricultura [ 2 ]. Fatores sazonais podem potencialmente agir mesmo antes do nascimento, quando, de acordo com a "origem fetal da hipótese de doença do adulto ', as influências ambientais que levam a mudanças na estrutura do tecido embrionário ou fetal e função pode influenciar o risco de adultos condições fisiológicas e patológicas[ 3 , 4 ].Como conseqüência, ser nascido em um determinado momento do ano podem influenciar a susceptibilidade a doenças mais tarde na vida. Com efeito, o mês de efeitos de natalidade já sido documentada em ID tais como a esclerose múltipla (MS) e diabetes do tipo 1 (DM1)[ 5 - 7 ]. Além MS e DM1, alguns estudos têm investigado a presença de um mês de efeito nascimento em outro ID. No entanto, amostras pobres e inadequados métodos estatísticos vem sendo significativamente minada essas tentativas e os resultados são inconsistentes[ 8 - 16 ].
Os mecanismos envolvidos na patogénese da ID são variáveis, e ambas as respostas de adaptação e inato imunes têm sido implicados em doenças tais como a esclerose múltipla, artrite reumatóide (AR), lúpus eritematoso sistémico (LES), doença de Crohn (CD) e colite ulcerativa (UC ) [ 17 - 20 ]. Por exemplo, em MS e RA repartição tolerância é pensado para causar imune mediada por desmielinização do sistema nervoso central e da cartilagem e destruição do osso, respectivamente [ 18 , 21 ]. Em contraste, várias linhas de evidência sugerem que CD e UC surgem a partir de uma reacção imunológica inadequado para a microflora intestinal em hospedeiros geneticamente predispostos[ 20 ]. Apesar dessas diferenças, uma ativação anormal do sistema imunológico é um elo comum dessas condições e observações indicam que as vias genéticas semelhantes e agentes ambientais, tais como deficiência de vitamina D, tabagismo e infecções diversas, estão envolvidos na patogênese desses distúrbios[ 18 - 20 , 22 - 25 ].
Isso nos levou à priori hipótese de que uma sazonalidade semelhante de nascimento podem estar presentes entre ID diferente. Nós investigamos se o mês de nascimento influencia a suscetibilidade à AR, LES, CD e UC, além de MS com a maior coorte até agora para investigar esses efeitos (n = 115.172). Uma vez que todas estas condições têm sido associados à deficiência de vitamina D [ 23 , 24 ], também foi testado se o risco de doença por mês de nascimento segue a mesma distribuição sazonal de ultravioleta B predito (UVB) radiação de luz e de 25-hidroxivitamina D (25-OH-d) os níveis durante a gestação.

Métodos

Mês de nascimento de MS (n = 15.492), RA (n = 39.666), LES (n = 4.046), CD (n = 20.574) e UC (n = 23.892) pacientes atendidos por um médico entre 1997 e 2009 na Escócia e entre 2003 e 2009 na Inglaterra, foram obtidos junto ao Serviço Nacional de Saúde (NHS) da Escócia e as estatísticas hospitalares inglês episódio (HES). Para MS, um conjunto adicional de pacientes (n = 11.502) e controlos correspondentes foram recolhidas como descrito anteriormente [ 5 ], dando um total de 26,994 pacientes com esclerose múltipla. Controles da população geral foram obtidos a partir do Cadastro Geral Gabinete http://www.gro-scotland.gov.uk/ webcite eo Office for National Statistics http://www.ons.gov.uk/ webcite . Controles escoceses foram baseadas em mês de registo de nascimento entre 1954 e 1973 e mês de nascimento real entre 1974 e 1990.Controles ingleses foram baseados no mês de nascimento real entre 1950 e 1990. No total, o mês do nascimento dados foram coletados por 115,172 pacientes com ID (26.162 e 89.010 Inglês escocês, Tabela1 ), bem como para 3.028.621 escocês e 29,202,890 controlos em inglês.
Tabela 1. número total de doentes com doenças imuno-mediadas utilizados na análise
Comparou-se os casos e controlos, utilizando o teste Cosinor, que é capaz de capturar as distribuições sazonais e é particularmente adequado para relativamente simples e simétrica padrões sazonais. Este teste se encaixa um modelo linear generalizado com a distribuição de Poisson usando seno e cosseno termos que, juntos, descrevem o sinusóide. Além disso a significância estatística, o modelo fornece informações sobre a amplitude (a altura) ea fase (o ponto de pico 1-12 indicando meses) da sinusóide previu[ 26 ]. Rácios mensais odds (OR) foram também calculados por meio da comparação frequências de pacientes e controles nascidas em um mês certo versus o resto do ano.
Radiação UVB média mensal no comprimento de onda de 305 nm ao meio-dia (joules / metro quadrado) na Inglaterra e na Escócia entre 1979 e 1992 foi obtida a partir da National Aeronautics and Space Administration do Programa de Mapeamento Total Ozone no 7 Nimbus satélite, como descrito anteriormente [ 27 ]. Os níveis médios mensais de 25-OH-D foram coletados a partir de uma grande coorte de adultos da Escócia e mulheres Inglês (n = 3.787), como descrito anteriormente[ 28 ] e usado como um proxy para a variação sazonal de vitamina D gestacional.Média prevista exposição UVB, bem como o status da vitamina D durante os primeiros trimestres, segundo e terceiro de gestação foram calculados para cada mês de nascimento e testado para a correlação com o risco de ID (mensal OR) usando o coeficiente de correlação de Spearman. As análises estatísticas foram realizadas utilizando R.

Resultados

Para avaliar se meses de nascimento influencia a susceptibilidade a doenças autoimunes, inicialmente em relação à distribuição de todos os pacientes com ID com o da população em geral. Utilizando o teste de Cosinor, a distribuição de nascimento de pacientes com ID foi encontrada a seguir uma distribuição sazonal em comparação com a população em geral ( P = 5e-12 , amplitude = 0,033, fase = 3,08, ponto baixo = 9,08). Quando RUP mensais foram calculados, um pico estatisticamente significativa foi encontrada em abril (OR = 1,045, IC95% = 1,024-1,067,P <0,0001) e um cavado significativo exatamente seis meses depois, em outubro (OR = 0,945, IC 95% = 0,925-0,966, P <0,0001). A menor déficit também foi detectado em agosto (OR = 0,972, IC95% = 0,951-0,9927, P = 0,008) (Figura1 ). A relação pico vale indicaram a presença de 6,5% aumentou o risco para os indivíduos nascidos em abril em relação aos nascidos em outubro (OR = 1,065, IC95% = 1,035-1,096, P <0,0001).
miniaturasFigura 1. Odds distribuição relação com IC 95% com base no mês de nascimento em todas as doenças imunomediadas (n = 115.172) versus população em geral . Abril e outubro de pico vale de risco podem ser observados.
Quando a análise foi realizada de acordo com o país, o efeito sazonal parecia estar presente na Inglaterra e na Escócia (Scotland P = 5e -10 , amplitude = 0,034, fase = 3,05 ponto, baixo = 9,05; Inglaterra P = 0,005, amplitude = 0,032 , fase = 3,23 ponto, baixo = 9,23). As RUP maiores e menores mensais foram encontrados na população Scottish, no entanto, 95% ICs foram substancialmente sobrepostas (Figura2 ).
miniaturasFigura 2. distribuição odds ratio com base no mês de nascimento na Inglaterra e Escócia . Os maiores índices mais baixos e as probabilidades são observadas na Escócia, mas 95% CI substancialmente se sobrepõem.
A sazonalidade de nascimento detectado pelo agrupamento todos os pacientes com ID poderia surgir a partir de uma única doença, tais como esclerose múltipla, para que a presença de um mês de efeito nascimento já foi descrita. Por isso, a análise estratificada por tipo de doença. O teste Cosinor indicou a presença de sazonalidade claro em todos ID mas CD: MS, P = 5e -06 ; amplitude = 0,041, fase = 4,12, ponto baixo = 10,12; RA, P = 5e -04 , amplitude = 0,032, fase = 2,69, ponto baixo = 8,69; UC, P = 5e -04 , amplitude = 0,04, fase = 2,74 ponto, baixo = 8,74; LES, P = 0,025, amplitude = 0,063, fase = 2,89 ponto, baixo = 8,89; CD, P > 0,05. Ao calcular RUP mensais, um pico na Primavera e no Outono um défice pode ser observada em cada ID além de CD, em que um, em vez de janeiro de pico de mola foi encontrado. Percentagens de natalidade e ORs mensais com IC 95% são apresentados na Tabela2 .
Tabela 2. percentagens de natalidade e taxas mensais desacordo com IC 95% para cada um e todos doenças imunomediadas
A seguir, investigou se o risco mensal de ID inversamente correlacionado com a exposição UVB previsto gestacional e estado de vitamina D durante trimestres da gravidez. Com base na 7 Nimbus satélite, a radiação UVB no Reino Unido atinge os níveis mínimo e máximo durante o inverno (dezembro a janeiro) e verão (junho a julho), respectivamente. As maiores e menores de 25-OH-D níveis foram coletados nos meses de setembro e fevereiro, respectivamente[ 28 ].Figura3 mostra a relação directa entre a radiação UVB e estado de vitamina D ea quantidade de tempo necessário para uma mudança no UVB para ter impacto sobre o metabolismo da vitamina D. O pico eo vale da 25-OH-D níveis são deslocados para cerca de 2-3 meses depois que a radiação UVB (dois meses de defasagem: rho de Spearman = 0,91, P <2.2e -16 , três lag meses: rho de Spearman = 0,88, P = 0,002). Isto é consistente com relatos anteriores[ 29 ].
miniaturasFigura 3. Correlação entre a radiação ultravioleta B mensal do Programa o total da NASA Ozone Mapping e níveis de 25-hidroxivitamina D da população do Reino Unido em geral . A distribuição sazonal de 25-hidroxivitamina D sérica é deslocada cerca de dois a três meses mais tarde do que o da radiação ultravioleta B.
Descobrimos que o risco mensal de ID inversamente correlacionado com a exposição UVB previsto durante o segundo trimestre de gravidez (rho de Spearman = -0,49, P = 0,00005). Da mesma forma, previu níveis maternos 25-OH-D também foram inversamente associado com o risco de ID, mas a correlação negativa foi deslocado para o terceiro trimestre (rho de Spearman = -0,44, P = 0,0003) (Figura4 ).
miniaturasFigura 4. correlação inversa entre o risco de doenças imunomediadas e previsto no segundo trimestre exposição ultravioleta B (painel esquerdo) e terceiro trimestre de vitamina D (painel direito) .

Discussão

Relatamos aqui o maior estudo realizado em ID e sazonalidade de nascimento. Quando os pacientes com condições diferentes foram agrupados, uma distribuição clara nascimento sazonal foi observada com um pico em abril e uma calha exatamente seis meses depois, em outubro. O tamanho do efeito de ter nascido no "momento errado" aparece muito baixa, com os mais altos RUP sendo em 1.1. No entanto, considerando o aumento do risco de todos os ID no resto do ano versus indivíduos Outubro-nascidos ea proporção da população nascida em outros meses de outubro, a população de risco proporcional atribuível por cento é de 5,05%. Isto sugere que aproximadamente 5% dos casos de identificação poderia ser evitada pela atenuação do factor de risco responsável pela distribuição sazonal de nascimentos ID. A época de nascimento era particularmente clara na Escócia, em comparação com a Inglaterra, mas há diferenças importantes entre os dois sites podem ser observados.
Que o risco de MS varia de acordo com o mês de nascimento já foi mostrado em uma série de regiões, incluindo o Canadá, Dinamarca, Suécia, Sardenha, Finlândia, Inglaterra, Escócia e na Austrália [ 5 , 30 - 34 ]. Nós ainda confirmou estes resultados, aumentando o tamanho da amostra de um grupo previamente analisados ​​do Reino Unido pacientes com MS[ 5 ]. Com base no teste Cosinor, nascimentos RA, UC e LES também seguiu uma clara distribuição sazonal. Notavelmente, todos os sinusóides previstos pico por volta do mesmo período, com fases que variam de 2,69-4,12 (final de inverno-primavera). Em contraste com a ID do outro, a distribuição de nascimentos CD não foi sazonal.
A presença de sazonalidade de nascimentos entre os pacientes com UC mas não CD é interessante, mas difícil de interpretar. De alguma forma semelhante é a observação de que a época de nascimento em MS está presente entre os pacientes com exacerbação-remissão, mas não primária progressiva[ 35 ]. Por isso, é plausível a observar essas diferenças entre fenótipos semelhantes, porém distintos. Além disso, cada vez mais evidências suporta a presença de interações gene-ambiente na etiologia da doença[ 36 , 37 ] e particulares variantes genéticas poderiam estar envolvidos e mediando a época de nascimento. Embora muitas variantes genéticas influenciam o risco de ambos UC e CD, muitos outros (incluindo variantes localizadas dentro do complexo principal de histocompatibilidade) parecem ser específicos da doença e isso pode contribuir para a diferença observada entre a UC e os nascimentos de CD[ 20 , 38 - 41 ].
Um recente estudo australiano relataram uma associação inversa entre o risco de MS e exposição UVB durante o primeiro trimestre de gestação [ 31 ]. No entanto, o tamanho da amostra era relativamente pequeno (n = 1524) e, portanto, análise teve de ser realizada utilizando bimensais períodos. Além disso, a variação sazonal da 25-OH-D níveis não foi investigado e não há outros estudos têm tentado responder a mesma pergunta em ID diferente do MS. Descobrimos que o risco de ID foi inversamente associado com o previsto no segundo trimestre exposição UVB e terceiro trimestre de vitamina D. Estes resultados são interessantes desde várias linhas de evidência suportam agora um papel de deficiência de vitamina D na patogênese da ID[ 23 , 24 ].Notavelmente, a produção de vitamina D é estritamente dependente da radiação UVB e níveis de vitamina D, portanto, seguem uma distribuição sazonal[ 23 ]. Este é também o caso entre as mulheres grávidas, cujo estado da vitamina D depende em grande medida estação e segue a mesma distribuição como os níveis de a população em geral [ 28 , 42 , 43 ]. Além disso, no útero deficiência de vitamina D tem um efeito significativo sobre o desenvolvimento do sistema imunitário e nosso grupo foi recentemente demonstrado que os genes associados com MS, RA, CD, SLE e DM1 são significativamente enriquecido para sítios de ligação receptor de vitamina D[44 - 46 ]. Para além das suas bem conhecidos papéis imunológicos, esta hormona excepcionalmente pleiotrópico tem sido implicada na homeostase barreira autofagia e da mucosa, que são pensados ​​para jogar um papel patogénico em CD e UC[ 20 , 47 , 48 ]. Pode ser que no útero deficiência de vitamina D, em conjunto com a variação genética individual e subsequente exposição a outros agentes ambientais, pode então levar a especificidade da doença.Notavelmente, a esquizofrenia é também influenciada pela época de nascimento e um estudo recente mostrou que neonatais níveis de vitamina D estão significativamente associados com o risco de esquizofrenia mais tarde na vida[ 49 , 50 ]. Estudos futuros deverão tentar responder a mesma pergunta em MS, bem como em outro tipo de identificação.
Este estudo tem limitações. Informações sobre sexo e etnia não estava disponível e isso pode ter confundido os nossos resultados. Além disso, os dados que recolhemos do NHS da Escócia e do HES Inglês não poderia ser restrito ao Reino Unido nascido, mas só aos indivíduos, residentes do Reino Unido. No entanto, o tamanho da amostra enorme (115,172 casos de identificação), a população relativamente homogênea escocês eo forte a priori evidência para um mês de efeito nascimento em MS tornar o risco de uma associação espúria improvável. Além disso, é surpreendente que o ID analisados ​​(para além do CD) mostram uma distribuição sazonal de risco semelhante, que também é relatada em pacientes com DM1[ 6 , 7 ]. Isso torna os dados pouco provável que seja uma descoberta casual.
Estávamos limitados ao uso de radiação UVB média e da população em geral as medidas de vitamina D, que podem diferir das exposições individuais maternos. É importante notar que a nossa UVB e vitamina D análise de correlação não prova causa e que, embora a vitamina D hipótese é apoiada por observações tanto epidemiológicos e funcional, sazonalidade domina muitas características do ambiente global e de outros factores sazonais podem desempenhar um papel na determinação do risco de ID. Clima, temperatura, doenças infecciosas e nutrição materna, são caracterizados por sazonalidade e, portanto, representam fatores de candidatos excelentes.

Conclusões

A suscetibilidade à ID diferente no Reino Unido é influenciada pela época de nascimento. Isto é particularmente evidente em pacientes com MS, RA, UC e LES e sugere que pelo menos alguns proporção de risco ID é evitável. Gestacional deficiência de vitamina D parece ser um agente causador plausível. A identificação do fator sazonal ou fatores responsáveis ​​por tais observações serão cruciais para as estratégias de prevenção de doenças.

Abreviaturas

CD: doença de Crohn; HES: Estatísticas Episódio hospitalares; ID: imunomediada doença; MS: esclerose múltipla; NHS: Serviço Nacional de Saúde; OR: odds ratio; RA: artrite reumatóide; LES: lúpus eritematoso sistêmico; DM1: diabetes tipo 1 ; UC: colite ulcerativa; UVB: ultravioleta B; 25-OH-D: 25-hidroxivitamina D.

Conflito de interesses

Os autores declaram que GD é financiado por uma Bolsa de Investigação FISM-Fondazione Italiana Sclerosi Multipla-Cod:. 2010/B/5. JMM é financiado pela Sociedade de Esclerose Múltipla da Austrália e Reino Unido. GG serve em conselhos consultivos científicos para Merck Serono e Biogen Idec e Vertex Pharmaceuticals, foi membro do conselho editorial da Esclerose Múltipla ; recebeu orador honorários da Bayer Schering Pharma, Merck Serono, Biogen Idec, Inc. Pfizer, Teva Pharmaceutical Industries Ltd. - sanofiaventis, Vertex Pharmaceuticals, Genzyme Corporation, Ironwood e Novartis; serviu como consultor para a Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Discovery Protein Laboratories, Pharmaceutical Industries Ltd. Teva-sanofiaventis, UCB, Vertex Pharmaceuticals, a GW Pharma , Novartis, e FivePrime; atua no departamento de altofalantes para a Merck Serono, e recebeu apoio de pesquisa da Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, UCB, Merz Pharmaceuticals, LLC, Teva Pharmaceutical Industries Ltd-sanofiaventis, GW Pharma, e Ironwood. EH possui um Departamento de Saúde Pública Prêmio Saúde (UK) Scientist carreira. O Centro de Epidemiologia Pediátrica e Bioestatística, beneficia de apoio financeiro do MRC em sua capacidade como o Centro de MRC de Epidemiologia da Saúde Infantil. Research da University College London Institute of Child Health e Great Ormond Street Hospital para Crianças benefícios NHS Trust de R & D financiamento recebido do Executivo NHS. GCE faz parte do conselho editorial do Jornal Internacional de Esclerose Múltipla e Esclerose Múltipla e como Editor de Seção para BMC Medical Genetics , recebeu financiamento para viagens ou honorários orador da Bayer Schering Pharma, sanofiaventis, Roche, e UCB; serviu como consultor para BioPartners, a Bayer Schering Pharma, Howrey LLP, Heron de Saúde, e Eli Lilly and Company, e recebe apoio de pesquisa da Bayer Schering Pharma, a Sociedade de Esclerose Múltipla do Reino Unido, e da Sociedade de Esclerose Múltipla do Canadá Scientific Research Foundation. SVR recebe apoio de pesquisa da Sociedade de Esclerose Múltipla do Canadá Scientific Research Foundation e da Sociedade de Esclerose Múltipla do Reino Unido. GC relatórios sem interesses conflitantes. Todos os autores não têm relações com empresas que possam ter interesse no trabalho apresentado nos três anos anteriores; seus cônjuges, companheiros ou filhos não têm relações financeiras que possam ser relevantes para o trabalho apresentado, e não têm interesses financeiros que não pode ser relevante para o trabalho apresentado.

Contribuições dos autores

GD estava envolvido no conceito de estudo e concepção, a aquisição de dados, análise e interpretação dos dados, e elaboração do manuscrito. GC foi envolvido na aquisição de dados, análise e interpretação dos dados e redação do manuscrito. JMM criticamente revisto o manuscrito de conteúdo intelectual importante. GG estava envolvido na aquisição de dados e revisão crítica do manuscrito de conteúdo intelectual importante. EH foi envolvida na aquisição de dados e revisão crítica do manuscrito de conteúdo intelectual importante. GCE foi envolvida no conceito de estudo e concepção, aquisição de dados, revisão crítica do manuscrito de conteúdo intelectual importante e supervisão do estudo. RVS foi envolvida no conceito de estudo e concepção, aquisição de dados, análise e interpretação dos dados, revisão crítica do manuscrito de conteúdo intelectual importante e supervisão do estudo. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado por uma Bolsa de Investigação FISM-Fondazione Italiana Sclerosi Multipla-Cod: 2010/B/5, o Medical Research Council (GRANT NÚMERO G0801976) e do Wellcome Trust (090532/Z/09/Z).. Os patrocinadores do estudo não teve nenhum papel na concepção e condução do estudo, coleta, gestão, análise e interpretação dos dados e preparação, revisão ou aprovação do manuscrito. Todos os autores afirmam que esta pesquisa foi realizada independentemente da influência dos organismos de financiamento.

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