INFORMAÇÕES SOBRE O PLANO DE AÇÃO PARA O LUPUS

INFORMAÇÕES SOBRE O PLANO DE AÇÃO PARA O LUPUS

A seguir projecto de Plano de Acção para Lupus Research está disponível para comentar o assunto através de 11 de setembro de 2015. Para obter mais informações sobre o projecto de plano de acção, e para obter instruções sobre como enviar os seus comentários, consulte o NIH Guia de aviso não-AR-15-018 - Request for Information (RFI) sobre o Plano de Acção para o lúpus Research.

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20 de julho de 2015

Elaborado pelo Instituto Nacional de Artrite e doenças osteomusculares e de pele

Introdução 
Capítulo 1: Etiologia e Prevenção de 
Genética e Genômica 
Ambiente 
Epidemiologia
Capítulo 2: Mecanismos das Doenças 
imunes e mecanismos inflamatórios 
alvo danos em órgãos
Capítulo 3: Novos tratamentos e intervenções 
biomarcadores de desenvolvimento e validação 
de desenvolvimento de fármacos 
Os ensaios clínicos 
centrado no paciente Research Oportunidades
Capítulo 4: Diagnóstico e Clínica Cuidados 
uso Biomarkers na prática clínica 
monitorização clínica e tratamento 
Capítulo 5: Comportamental, biopsicossocial e Serviços de Saúde de Investigação 
Behavioral Research 
biopsicossocial de pesquisa 
Serviços de Saúde de Investigação 
Capítulo 6: Populações Especiais 
Saúde Disparidades 
lúpus e gravidez 
Pediátrica Lupus 
Capítulo 7: Formação e Colaborações 
Formação 
Colaborações
Conclusão

Introdução

O lúpus eritematoso sistémico (LES, ou lúpus) é um dos mais de 80 doenças auto-imunes conhecidas. Uma doença auto-imune é aquele em que o seu sistema imunitário do corpo normal de defesa contra os invasores prejudiciais, incluindo vírus e bactérias que se transforma o seu ataque contra próprios órgãos, tecidos e células do corpo. Em algumas doenças autoimunes, o alvo do ataque está limitado a uma determinada parte dos vasos do corpo-a sangue, glândulas dos olhos e da boca, ou células produtoras de insulina do pâncreas, para produtoras de humidade exemplo, mas no lúpus, o ataque é sistêmica, o que significa que afeta muitos órgãos e sistemas de órgãos, incluindo a pele, articulações, coração, pulmões, rins e cérebro. Os resultados podem ser incapacitantes ou mesmo mortal.

A atividade da doença, muitas vezes aumenta e diminui. Períodos de doença relativamente leve pode ser seguido por tochas, ou períodos de maior atividade da doença envolvendo um ou mais sistemas de órgãos, o que pode levar a danos irreversíveis de órgãos. Algumas erupções são evidentes através de sintomas clínicos, tais como erupções cutâneas, aumento da fadiga, inflamação das articulações, úlceras orais ou nasais, ou convulsões. Em outros casos, a única evidência de uma crise é um teste de laboratório mostrando uma baixa de glóbulos ou contagem de plaquetas ou proteínas branco na urina, por exemplo.

Pelas estimativas mais conservadoras, há pelo menos 322.000 americanos com lúpus definida ou provável. ¹ Pesquisas recentes independentes sugeriram uma prevalência tão elevada como 1,5 milhão. As mulheres com a doença superam os homens de nove para um. Lupus frequentemente atinge as mulheres em seus primeiros anos de trabalho e fértil, interferindo com a capacidade de trabalhar, ter ou criar uma família, ou em alguns casos, até mesmo cuidar de si.

¹ http://www.cdc.gov/arthritis/basics/lupus.htm

O mais heterogénea das doenças auto-imunes, lúpus também é um dos mais difíceis de entender e tratar. Há sessenta anos, a sobrevida foi de 50 por cento após cinco anos. Hoje, graças aos avanços trazidos pela pesquisa sobre os mecanismos da doença e terapia agressiva, as taxas de sobrevivência aumentaram para 97 por cento em cinco anos e 90 por cento em dez anos. A transformação de uma doença com elevada mortalidade para uma doença crónica significa um aumento da necessidade para terapias para prevenir ou controlar as manifestações de longo prazo da doença. Investigação em curso é susceptível de conduzir a melhores terapias com menos efeitos colaterais.

As últimas duas décadas de pesquisa têm produzido uma riqueza de novas informações e um crescimento extraordinário em melhorar o nosso entendimento do lúpus. Como resultado, as oportunidades existem agora para identificar potenciais genéticos, epigenéticos, ambiental e causas infecciosas de lúpus e de desenvolver novas abordagens para o tratamento de lúpus e prevenção. Para atingir estes objectivos, o National Institutes of Health (NIH) coloca uma alta prioridade à investigação interdisciplinar ea participação de outras agências do governo e organizações privadas nesses esforços.

Para facilitar a colaboração entre os Institutos NIH, outras agências federais, organizações de voluntários e profissionais, e da indústria com interesse em lupus, o NIH estabeleceu o Grupo de Trabalho Federal Lupus (LFWG) em 2003 a pedido do Congresso. O LFWG é liderada pelo Instituto Nacional de Artrite e musculosqueléticas e Dermatopatias (NIAMS), e inclui representantes de todos os relevantes do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (HHS) agências e outros departamentos federais que tenham interesse no lúpus. Isto inclui, entre outros, do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas; , O Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame; do Instituto Nacional de Diabetes e Digestivo e DoençasRenais; Nacional do Coração, Pulmão e Sangue; o Instituto de Investigação em Saúde da Mulher; e outras agências do governo federal, incluindo o HHS Office de Saúde da Mulher, os EUA Food and Drug Administration (FDA), e os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). As associações e representantes do setor privado também assistir e participar nas reuniões do LFWG.

No ano fiscal de 2005, o Comitê de Apropriações da Câmara dirigiu o NIH para desenvolver um plano para orientar os investimentos do país em pesquisa lúpus. Para identificar as oportunidades, prioridades e necessidades em matéria de investigação lupus que devem ser considerados para inclusão no plano de investigação, uma oficina composta por peritos científicos foi convocado pelo NIH. Os destaques de suas conclusões foram relatados em 2007, em os rumos futuros de Lupus Research.

Em julho de 2014, o Congresso Lupus Caucus solicitou que o NIAMS, como organizador do LFWG, desenvolver um novo plano de acção coordenado para a Investigação lúpus em nome do NIH. Durante o próximo ano, a agência emitiu dois pedidos de informação para solicitar entrada do público e realizou um webinar com peritos externos e os grupos de lúpus para obter entrada em direções de pesquisa que devem ser incluídos no plano de acção coordenado. A descrição detalhada do desenvolvimento deste plano é fornecido no Apêndice 1. Este documento representa uma síntese de entrada interna e externa sobre os rumos futuros promissores para pesquisa lúpus.

Através do processo de desenvolvimento, quatro questões-chave surgiram.

• Em primeiro lugar, é uma doença de lúpus ou muitos? Nos últimos anos, novas ferramentas de investigação melhoraram a caracterização molecular de lúpus, fornecendo suporte para a visão de que o lúpus na verdade representa um espectro de condições relacionadas, mas distintas,. Muitas das direções de pesquisa sugeridas descritas no presente plano irá ajudar os pesquisadores a identificar e definir subgrupos de uma forma clinicamente significativa. Se lúpus representa um conjunto de doenças associadas, será importante determinar se estas doenças têm diferentes causas e mecanismos que requerem estratégias de prevenção e de tratamento distintas. Ele também terá importantes implicações para o agrupamento de pacientes que participam em ensaios clínicos de observação e de intervenção.
• Em segundo lugar, como pode novas e emergentes tecnologias e ferramentas de investigação avançar nossa compreensão dos mecanismos da doença? Muitos contribuintes para o plano expressou entusiasmo sobre o potencial das ferramentas de ponta (por exemplo, análise e gene edição genética, alto rendimento e biologia de sistemas abordagens, métodos de imagem state-of-the-art, e tecnologias móveis) para mover a pesquisa para a frente . Os instrumentos de pesquisa desenvolvidos nos últimos anos permitirá aos cientistas explorar mecanismos da doença e acompanhar os pacientes clinicamente de forma que não teria sido possível anteriormente.
• Em terceiro lugar, como podemos facilitar o desenvolvimento de novas e emergentes paradigmas de tratamento? Desde 2007, quando o último plano foi publicado, os pesquisadores fizeram um enorme progresso em indivíduos identificando que estão em risco para o lúpus, bem como marcadores moleculares que aparecem antes do aparecimento dos sintomas clínicos. Os pesquisadores agora esperam traduzir essas descobertas em estratégias de intervenção precoce ou mesmo a prevenção de doenças. Para os indivíduos com lúpus estabelecida, os pesquisadores estão focados na concepção de novos ensaios que poderia testar drogas candidatos emergentes em combinação ou sequencialmente com as terapias existentes.
• Finalmente, como pode vários setores trabalhar juntos para conduzir e apoiar a investigação lupus e capacitação em pesquisa de forma mais eficaz? Muitos membros da comunidade têm destacado a necessidade de parcerias inovadoras entre órgãos federais, paciente e grupos profissionais, e da indústria. Por exemplo, novas parcerias poderia avançar a meta de precisão medicina uma abordagem emergente para o tratamento e prevenção de doenças que leva em conta a variabilidade individual em genes, ambiente e estilo de vida para as pessoas com lúpus.

Este plano de pesquisa destaca muitas oportunidades para aumentar a nossa compreensão do lúpus nas moleculares, indivíduo e os níveis populacionais, que devem em última análise, permitem a tradução de novos conhecimentos em tratamentos mais seguros e eficazes e, eventualmente, estratégias curativas. O relatório está organizado para espelhar a compreensão atual da doença, e para refletir oportunidades para o avanço. Ela complementa e reforça os planos em curso e as atividades do NIH, como o NIAMS Longo Plano de Gama (2015-2019), bem como o trabalho da LFWG e os NIH Doenças Auto-Imunes do Comitê de Coordenação.

Capítulo 1: Etiologia e Prevenção

Embora a causa do lúpus permanece desconhecida, há fortes indícios de apoiar um papel para a genética, epigenética, ambientais e fatores infecciosos e não infecciosos. Novas idéias, conceitos e tecnologias melhoraram a compreensão dos fatores que podem predispor as pessoas a lúpus e desencadeiam o seu desenvolvimento e evolução clínica. Perseverança dos cientistas na recolha biospecimens e histórias clínicas de pacientes com lúpus e seus familiares, abriu novos caminhos de pesquisa. Oportunidades para estudar genes e caminhos, a epigenética, e interações gene-ambiente emergentes são esperados para melhorar a compreensão da iniciação lúpus e progressão, e, finalmente, levar ao desenvolvimento de melhores ferramentas para diagnóstico, prognóstico, prevenção e tratamento.

Pesquisa NIH-suportado tem desempenhado um papel importante na descoberta de potenciais fatores que influenciam a susceptibilidade ao lúpus. Desde a publicação dos "sentidos futuros de Lupus Research" originais relatório, em 2007, os pesquisadores fizeram avanços substanciais relacionados com a compreensão da etiologia do lúpus. Estudos de associação do genoma identificaram numerosas variantes genéticas associadas ao lúpus, embora as funções de variantes identificadas e sua contribuição para a doença permanecem largamente desconhecidos. Na maioria dos casos, lúpus é pensado para ser causado por uma combinação de muitas variações genéticas, cada uma com efeitos modestos, embora estudos recentes apontaram para a existência de variações mais raras com efeitos substanciais em certos subgrupos de doentes de lúpus. A investigação sobre as variações genéticas e os mecanismos pelos quais elas afetam o início e progressão da doença pode fornecer novos insights sobre lúpus patogênese.

Embora a genética pode desempenhar um papel crucial no desenvolvimento do lúpus, a maioria dos pesquisadores concorda que outro fator-algo no ambiente de contribui para a iniciação e progressão da doença em indivíduos geneticamente susceptíveis. Dados recentes sugerem que fatores ambientais podem influenciar diretamente o risco da doença, interagindo com o genoma para alterar a expressão genética. As análises de interações gene-ambiente são esperados para fornecer informações sobre o papel das alterações epigenéticas (por exemplo, padrões de metilação de DNA em células T), remodelação da cromatina, transcrições de RNA e suas proteínas codificadas, e microRNAs no lúpus. A pesquisa sobre genes ou variantes que interagem com fatores ambientais (por exemplo, micróbios do intestino, componentes alimentares, agentes infecciosos) para desencadear a doença pode fornecer importantes insights sobre o desenvolvimento do lúpus, progressão e severidade.

Objetivos de pesquisa

Grandes áreas de potenciais direções de pesquisa incluem:

Genética e Genômica

• Investigar a arquitectura genética que influencia a susceptibilidade a doenças autoimunes
• Use ferramentas de bioinformática para identificar novas variantes genéticas e caminhos de destino no lúpus
• Identificar e determinar a função de variantes causais dentro de elementos genéticos associados a lúpus
• Use in vivo modelos para determinar os efeitos de variantes de risco identificados e as suas contribuições relativas para autoimunidade e doenças
• Use induzida de células-tronco pluripotentes (iPSC) ou tecnologias genômicas de edição para melhorar a nossa compreensão do risco lúpus e seus estágios pré-clínicos
• Caracterizar eventos epigenômicos em células de indivíduos com e sem genótipos de risco definidos para compreender os efeitos das alterações epigenético no contexto das variantes genômicas conhecidos
• Realizar estudos de coortes de pacientes longitudinais bem definidas para que as alterações em 'omics leituras podem ser ligados a alterações fenotípicas
• Realizar exome todo ou seqüenciamento do genoma para definir fenótipos humanos extremos de lupus, e para identificar mutações somáticas em populações de células críticas em humanos e em modelos animais de lúpus
• Use fenotipagem molecular para facilitar os estudos de mecanismos e etiologia da doença por identificação de assinaturas moleculares que podem ser utilizadas para estratificar os grupos heterogéneos de pacientes em populações mais homogéneas

Ambiente

• Investigar a contribuição de fatores ambientais (por exemplo, dieta, estilo de vida, microbioma humano) para risco de desenvolver lúpus ou o desenvolvimento de tochas em indivíduos com lúpus estabelecido
• Compreender os mecanismos pelos quais a luz ultravioleta induz ou agrava lúpus
• Investigar materna (pré-concepção ou gestacional) e exposições de primeira infância que podem alterar o risco de desenvolvimento de lupus em crianças
• Use estudos epidemiológicos detalhados e análises proteômicas para identificar claramente as assinaturas de microbiana prévia ou outras exposições ambientais
• Foster colaboração entre especialistas ambientais e investigadores clínicos para melhor avaliar e mensurar exposições relevantes usando novas ferramentas emergentes, como biossensores wearable
• Vincular potenciais exposições ambientais aos mecanismos moleculares da doença (por exemplo, mudanças epigenéticas, receptor Toll-like desencadeantes, NETosis, outras vias)
• Entender a interação entre genética e ambiente no desenvolvimento do lúpus
  
  
  • Entenda como os fatores ambientais podem causar alterações epigenéticas em tipos celulares críticos (por exemplo, células T DNA metilação)
  • Estudar o impacto de fatores ambientais que causam o estresse oxidativo
• Diferenciar fatores genéticos e ambientais que causam doenças daqueles que afetam a propagação e eventos doença em estágio posterior da doença, tais como o dano tissular crônico

Epidemiologia

• Realizar estudos de pacientes como elas se desenvolvem lupus para entender o início da doença, identificar riscos relacionados com o desenvolvimento de lúpus, coletar espécimes biológicos e dados clínicos, e siga ou tratar pacientes clinicamente
• Investigar as janelas de tempo de aumento da vulnerabilidade ou susceptibilidade para o desenvolvimento de lúpus (por exemplo, no útero, na primeira infância, adolescência, ou na idade adulta)
• Alavancar a expansão da cobertura de seguro e registro médico eletrônico disponibilidade de dados para melhorar a estudos epidemiológicos, potencialmente incluindo a exposição geográfica, medicação e dados de utilização de cuidados de saúde
• Aproveite a disponibilidade de dados de redes sociais e wearables biométricos para reforçar estudos epidemiológicos para incluir fatores ambientais e a voz do paciente e experiência
• Estudo mudanças na prevalência e incidência lúpus ao longo do tempo

Capítulo 2: Mecanismos das Doenças

Para preparar o terreno para futuras terapias, os pesquisadores estão estudando os processos biológicos alterados que levam à grande variedade de anormalidades do sistema imunológico que caracterizam lúpus. Descobertas recentes sugerem que ambos os ramos do sistema imunitário - os sistemas imune inata e adaptativa - estão envolvidos na doença, e vários interplays entre os dois sistemas pode resultar na iniciação e propagação de auto-imunidade. Ao longo dos últimos anos, os pesquisadores têm aprendido mais sobre a função dos receptores Toll-like (TLRs) e outros receptores sistema imune inato no lúpus patogênese. Eles também melhoraram a compreensão de subconjuntos de células imunitárias (por exemplo, os subconjuntos de células T, subconjuntos de células B, células dendríticas) e suas vias de sinalização. Outro trabalho lançar luz sobre o papel dos neutrófilos, glóbulos brancos uma abundante, mas de curta duração envolvida na resposta imune inata, no lúpus. Por exemplo, estudos recentes têm indicado que a morte de neutrófilos por um mecanismo chamado NETosis provável fornece material celular que pode induzir uma resposta auto-imune.

Embora desregulação imunitária desempenha um papel importante no lúpus, propriedades estruturais e funcionais dos órgãos alvo (rins, coração, pulmões, vasos sanguíneos, e cérebro) pode contribuir significativamente para o desenvolvimento de danos no tecido e as manifestações clínicas. Avanços recentes indicam que os processos de órgãos-alvo pode estar relacionado com a indução e manutenção de dano, incluindo a expressão de proteínas relacionadas com a função do órgão. Os investigadores começaram a aumentar seu foco em auto-antígenos nos tecidos-alvo, as respostas imunes locais no tecido do órgão alvo, e vias moleculares dentro das células dos tecidos residentes em danos nos órgãos. Isto é particularmente relevante no rim, onde, apesar de uma marcante 9: 1 fêmea para taxa de incidência do sexo masculino, nefrite lúpica é pelo menos tão severas em machos como em fêmeas, o que sugere que as vias moleculares envolvidos na lesão renal deve ser agressivo em ambos sexos. Nos últimos anos, os pesquisadores ganharam uma melhor compreensão dos mecanismos da aterosclerose acelerada no lúpus e aprenderam mais sobre como interferon-alfa vasos sanguíneos danos.Através de uma melhor compreensão dos mecanismos de lesões de órgãos no lúpus, os pesquisadores podem testar abordagens para modificar esses processos e, talvez, minimizar ou prevenir algumas das complicações mais graves da doença.

Objetivos de pesquisa

Grandes áreas de potenciais direções de pesquisa incluem:

Mecanismos imunes e inflamatórias

• Compreender a contribuição dos processos desregulados celulares (por exemplo, a morte celular, desembaraço defeituoso de células mortas, autofagia, estresse oxidativo) no desenvolvimento e progressão do lúpus
• Elucidar o papel dos vírus, hormônios, inflamação sistêmica e outros fatores como iniciadores ou doença provoca erupções de doença
• Compreender a base biológica para as diferenças sexuais em sistemas imunes e inflamatórias que contribuem para as diferenças sexuais no lúpus
• Entenda os papéis relativos à membrana amarrado e sensores imunes inatas citossólicos e suas vias de sinalização e dispara sobre o início e patogênese do lúpus; identificar as etapas críticas que podem ser direcionados para a terapia
• Explorar o papel dos microRNAs em mecanismos da doença
• Estudar as respostas imune inata e adaptativa para retroelements endógenos (isto é, ácidos nucleicos virais incorporadas no genoma), em ambos os modelos animais e humanos
• Caracterizar defeitos de tolerância de células imunitárias no lúpus, incluindo células reguladoras (por exemplo, células T reguladoras, as células Breg) e outros sistemas imunitários de amortecimento que podem ser alterados no lúpus
• Investigar métodos para induzir tolerância, potencialmente através de vacinação com péptidos
• Elucidar o papel do locus do complexo de histocompatibilidade principal e as suas funções relacionadas na susceptibilidade lúpus e iniciação
• Definir os fatores e mecanismos que causam a auto-anticorpos especificidade (ou seja, por que alguns pacientes desenvolvem anticorpos para o anti-DNA que levam a glomerulonefrite, enquanto outros desenvolvem anticorpos contra as células vermelhas do sangue que levam à anemia hemolítica auto-imune)
• Entender a regulação ea contribuição de diferentes populações de células B ao lúpus patogênese
• Continuar a utilizar tecnologias emergentes (por exemplo, CRISPR) para criar novos modelos animais com alelos genótipo lúpus; replicar nestes estudos em linhas de células humanas
• Compreender o papel do microbiome na iniciação e progressão da doença auto-imune, e como a manipulação do microbiome podem alterar o curso da doença, tanto em seres humanos e modelos animais de lúpus
• Identificar marcadores e vias patogênicas ativadas em pacientes com doença precoce / pré-clínica
• Compreender os mecanismos imunológicos desencadeantes da doença em pessoas que têm um risco elevado para o lúpus ou em pacientes com sintomas iniciais inespecíficos de potencial lúpus
• Compreender elementos específicos da assinatura interferão-alfa que se associam com a gravidade da doença ou prognóstico pobre
• Diferenciar vias moleculares distintos que pode separar o que hoje definem como lúpus por motivos clínicos para doenças biológicas distintas que podem ser estudadas individualmente

Danos ao órgão alvo

• Estudar a base biológica para as diferenças sexuais em órgãos-alvo e tecidos que contribuem para as diferenças sexuais no lúpus
• Compreender os mecanismos fisiológicos e fatores de risco de dano renal
  
  
  • Elucidar os mecanismos de lesão renal, progressão, e recuperação
  • Compreender o papel de auto-anticorpos na patogênese da lesão renal
• Determinar se os modelos animais podem ser desenvolvidos para lúpus nefrite membranosa
• Aplicar técnicas de imagem cerebral e ferramentas de avaliação clínica (por exemplo, NIH Toolbox) para explorar lúpus sistema nervoso central
• Investigar a contribuição de citocinas a disfunção cognitiva em pacientes com lúpus
• Investigar os efeitos das interacções entre os componentes do sistema imunitário no metabolismo no lúpus, assim como de factores de risco cardiovascular tradicionais, tais como a aterosclerose prematura
• Elucidar os mecanismos e vias de envolvimento da pele e lupus fatores que levam a danos na pele
• Investigar as diferenças específicas do órgão na expressão de RNA e possível relação à doença e de órgãos-alvo danos

Capítulo 3: Novos tratamentos e intervenções

Tratamentos para lúpus tipicamente têm-se centrado na redução da inflamação e dor, retardando a danos nos tecidos e redução de complicações. No entanto, não há terapias eficazes existir orientadas para as manifestações mais graves da doença (por exemplo, nefrite do lúpus), e muitos dos medicamentos existentes têm efeitos secundários graves. Em 2011, o FDA aprovou Benlysta® (belimumab) para o tratamento de lúpus, tornando-se a primeira droga em 56 anos para ser aprovado para a condição. Apesar de este marco importante, o desenvolvimento de novas drogas para o lúpus continua sendo um desafio. Alguns dos mais importantes trabalhos no lúpus nos próximos anos vai se concentrar em melhorar a capacidade de diagnosticar e tratar a doença e suas complicações. Melhorias nestas áreas vai depender muito de um maior desenvolvimento em quatro áreas principais: investigação pré-clínica e translacional, a identificação e validação de biomarcadores e parâmetros de substituição para uso em ensaios clínicos, atividades de desenvolvimento de terapias e estudos intervencionistas bem desenhados.

Nos últimos anos, uma série de avanços relacionados com o desenvolvimento de novas terapias tenham ocorrido. Novos esforços começaram a explorar o valor de drogas "redefinição" aprovados para outras condições para tratar lúpus. Registaram-se progressos na identificação de novos biomarcadores (por exemplo, assinatura interferon-alfa) e explorar potenciais novas terapias, incluindo moduladores epigenéticos, e agentes que têm como alvo o tipo I interferon percurso. Os pesquisadores também estão incorporando cada vez mais em ensaios clínicos medidas de resultados que são mais importantes para os pacientes, como a melhoria dos sintomas ea qualidade das avaliações de vida, o aumento da tolerabilidade dos regimes de drogas, e uma gestão mais eficaz das condições co-mórbidas.

Objetivos de pesquisa

Grandes áreas de potenciais direções de pesquisa incluem:

Desenvolvimento de biomarcador e validação

• Caracterizar amostras longitudinais para identificar sinais moleculares ou outros assinaturas de biomarcadores que poderiam ser preditores de alargamento
• Desenvolver e validar biomarcadores para resultados específicos (por exemplo, doença renal terminal, doença cardiovascular)
• Relacionar vários biomarcadores para subtipos clínicos, atividade da doença e predisposição genética para melhorar a estratificação doença
• Avançar proteômica e integrar com outros omics 'abordagens para identificar novos biomarcadores
• Analisar biomarcador e / ou dados pharmacogenomic a partir de estudos em coortes bem definidos para identificar preditores de resposta, bem como toxicidade para terapias específicas

O desenvolvimento de drogas

• Desenvolver terapias específicas de órgãos, tais como para a doença renal
• Ensaios clínicos projeto em estágio inicial para avaliar a terapêutica candidatos
• Realizar estudos de dose encontrar para a terapêutica para melhorar a eficácia e diminuir os efeitos secundários
• Desenvolver métodos para a entrega dirigida de drogas ao sistema imunitário, células residentes de tecido ou órgãos (por exemplo, monoclonais conjugados anticorpo-toxina para alvejar e matar directamente células específicos)
• Estabelecer níveis terapêuticos de droga por objectivo, para garantir terapêuticas atuais e futuros estão a ser titulada de forma eficaz em pacientes individuais
• Desenvolver novos agentes terapêuticos, ou formulações melhoradas de agentes terapêuticos existentes, que podem ser utilizados como tratamentos mais eficazes a longo prazo para o lúpus com segurança melhorada em comparação com terapias correntemente em uso clínico

Ensaios clínicos

• Estudar e desenvolver novas imunoterapias experimentais e melhorar imunoterapias existentes
• Melhorar a gestão da doença por determinar a dosagem ideal de esteróides para maximizar a eficácia e minimizar a toxicidade
• Projetar ensaios clínicos para determinar se tratar-to-alvo se aproxima de minimizar os danos aos órgãos, como o rim, articulações, ou o cérebro e melhorar os resultados dos pacientes
• Estudar novas combinações de terapias existentes e emergentes orientadas por modelos baseados no mecanismo com agentes que têm como alvo esses mecanismos
• Desenvolver critérios baseados em evidências para se ou quando a terapia de manutenção pode ser interrompido ou se as férias de drogas são viáveis
• Repurpose drogas existentes para tratar doenças relacionadas com o lúpus
• Estudar a eficácia comparativa dos medicamentos existentes para indicações específicas do lúpus
• Melhorar desenhos de estudo para manter o rigor estatístico e clínico no curto prazo e generalização no longo prazo
  
  
  • Desenvolver novos adaptativa ou outros projetos de ensaios clínicos alternativos
  • Endpoints Combine a outros aspectos-chave do desenho do estudo, tais como inclusão / exclusão cutoffs
  • Incluir endpoints concretas, biomarcadores e resultados relevantes relatados pelo paciente (pros) para todas as fases de ensaios clínicos
  • Incorporar resultados de estudos básicos de mecanismos da doença em ensaios clínicos
  • Coletar dados correlativos e espécimes em ensaios clínicos para facilitar a ligação 'padrões omics para fenótipos
  • Conduzir a longo prazo de seguimento de participantes em pesquisas clínicas para otimizar interpretação e generalização dos resultados

Oportunidades de pesquisa centrada no paciente

• Identificar indivíduos com maior risco de desenvolver lúpus e desenvolver intervenções preventivas específicas para esses grupos
• Melhorar a avaliação da dor, fadiga, função física, e outros sintomas, empregando PROs validados (por exemplo, PROMIS) no lúpus; entender como os resultados mudam com o tempo, como eles são afetados por intervenções e tratamento, e como pacientes com lúpus comparar com pacientes com outras doenças
• Clinicamente validar PROs adultos e pediátricos como critérios de resposta para os ensaios clínicos
• Investigar os efeitos das diferenças sócio-demográficas em populações de pacientes clínicos sobre as respostas a diferentes medicamentos
• Desenvolver abordagens que permitam a medicina precisão no lúpus
• Identificar determinantes sociais da saúde entre pacientes com lúpus
• Traga pacientes como "pesquisadores de campo" contribuir dados através de mídias sociais e dispositivos biométricos para facilitar abordagens centradas no paciente para investigação doença auto-imune

Capítulo 4: Diagnóstico e Cuidados Clínicos

Tal como acontece com qualquer doença, o diagnóstico precoce do lúpus conduz frequentemente ao tratamento mais bem sucedido. Na sua fase inicial, o lúpus pode assemelhar-se a um número de doenças, muitos dos quais requerem diferentes cursos de tratamento. Além disso, as manifestações podem ser escalonados e muitas vezes não estão todos presentes ao mesmo tempo. Portanto, o acúmulo de sinais e sintomas suficientes para cumprir os critérios de diagnóstico de lúpus leva tempo. A falta de um teste de diagnóstico específico para lúpus resultados não só no diagnóstico tardio e tratamento, mas também manifestações mais graves da doença, e os resultados dos pacientes piores.

Lúpus Tratar pode ser difícil também. Como as características de lúpus variar amplamente entre os indivíduos, assim como os planos de tratamento ideais.Planos de tratamento são adaptados às necessidades do indivíduo e podem mudar ao longo do tempo. Alguns objetivos do tratamento são para evitar explosões, para tratá-los quando eles ocorrem, e para minimizar os danos órgão e complicações. À luz dos efeitos colaterais potencialmente prejudiciais de muitas das terapias existentes (por exemplo, corticosteróides), os pesquisadores estão trabalhando para desenvolver formas de limitar ou compensar o uso de tais medicamentos. Os pesquisadores também estão procurando maneiras de melhorar o diagnóstico e tratamento clínico por meio do uso de biomarcadores e novas abordagens de acompanhamento e tratamento clínico.

Objetivos de pesquisa

Grandes áreas de potenciais direções de pesquisa incluem:

Uso de biomarcadores na prática clínica

• Clinicamente validar biomarcadores existentes e desenvolver e validar novos biomarcadores para coortes pediátricos e adultos
• Padronizar métodos para avaliar e elaborar relatórios biomarcadores e PROs
• Investigar factores de risco e os biomarcadores associados com uma variedade de resultados para permitir a mais efectiva, uma intervenção mais precoce
• Utilize tanto o tratamento existente e biomarcadores com sensibilidade e especificidade aceitável emergente para personalizar para pacientes individuais
• Desenvolver métodos para melhorar a informação obtida a partir de biópsias de tecidos (por exemplo, composição genética e perfil molecular) de modo que ele pode ser usado para guiar a escolha da terapêutica ou estratificação em um ensaio clínico adequado

Acompanhamento e tratamento clínico

• Incorporar novas tecnologias de imagem em assistência ao paciente
• Clinicamente validar indicadores de qualidade lúpus existentes e desenvolver novas medidas de qualidade para colmatar as lacunas importantes
• Desenvolver desfechos substitutos medidas específicas de órgãos
• Desenvolver tratamentos poupadores de esteróides ou outros regimes de tratamento para diminuir danos a longo prazo por terapias tóxicas
• Investigar a base dos subconjuntos principais de doença de lúpus, tais como glomerulonefrite, lúpus cutâneo, anemia hemolítica auto-imune, síndrome de anti-fosfolipido, lúpus neonatal, e outros
• Desenvolver testes não-invasivos para prever e monitorar a atividade de nefrite lúpica
• Desenvolver maneiras mais simples para avaliar atividade da doença lúpus (por exemplo, dispositivos PRO-wearable, aplicativos para download)
• Encorajar os pacientes a contribuir com dados PRO através de mídias sociais e dispositivos biométricos para facilitar abordagens de medicina personalizada para doenças auto-imunes
• Use profissionais para monitorar a resposta ao tratamento e avaliar a eficácia e segurança das intervenções
• Investigar as respostas ao tratamento diferenciais que são afetados por raça, sexo, idade e etnia, bem como sua influência sobre a participação do órgão diferencial
• Aumente a avaliação de riscos específica do etnia eMONITORAMENTO
• Investigar factores que podem estar associados com lúpus chamas, tais como a luz UV, o stress, medicamentos, actividade física, privação do sono, ou infecções virais (ou outros)
• Investigar os fatores que afetam os resultados a longo prazo no lúpus (por exemplo,INSUFICIÊNCIA RENAL, doenças cardiovasculares, osteoporose), a fim de definir estratégias preventivas para melhorar os resultados

Capítulo 5: Comportamental, biopsicossocial e Serviços de Pesquisa em Saúde

Enquanto prossegue a investigação para elucidar as bases biológicas da ocorrência e tratamento do lúpus, é imperativo continuar a melhorar a experiência do paciente. A pesquisa da ciência comportamental e social constituem uma componente importante do tratamento de todo o indivíduo, e não apenas a doença. O uso de profissionais é fundamental para captar a voz do paciente e compreensão do impacto do lúpus em funcionamento e qualidade de vida de um indivíduo. Do Fundo Comum do NIH paciente relatou os resultados de medições Informações System® (PROMIS®)  iniciativa tem ajudado no desenvolvimento e validação de ferramentas robustas PRO para coletar informações sobre as muitas preocupações relacionadas com a saúde, tais como dor, fadiga, depressão e funcionamento físico. Promis ferramentas podem ser utilizadas para medir as mudanças ao longo do tempo em resposta ao tratamento e podem ser integrados em ensaios clínicos, de ponto-de-cuidado visitas e inquéritos em larga escala.

Além disso, os resultados para os pacientes foram associados com os sistemas de cuidados de saúde que eles participam. A capacidade dos pacientes com lúpus para os fornecedores de acesso subespecialidade pode ter um impacto significativo sobre a progressão da doença e suas complicações. O nível socioeconômico, localização e status do seguro são componentes-chave da prestação de serviços de saúde e foram correlacionados com os resultados para os pacientes com lúpus. A adopção generalizada de registros eletrônicos de saúde fornece fontes de dados inovadoras para a futura exploração desses fatores.

Objetivos de pesquisa

Grandes áreas de potenciais direções de pesquisa incluem:

Pesquisa Comportamental

• Determinar o efeito da deterioração cognitiva relacionada com lúpus sobre a evolução das doenças; instrumentos existentes de teste (por exemplo, o NIH Toolbox width = altura "24" = "15" />) ou desenvolver novas ferramentas para avaliar e atenuar o prejuízo
• Compreender a relação entre as preferências e os resultados dos pacientes e identificar metodologias para melhorar a adesão ao tratamento e melhorar as interações médico-paciente
• Definir como fatores genéticos e epigenéticos influenciados pela função neuro-cognitivo impacto ambiental e comportamentos relacionados com a doença
• Examinar os efeitos do exercício, estresse, sono e fadiga em processos de doença (por exemplo, a apresentação, flares sintoma) e funcionamento paciente (por exemplo, depressão)
• Desenvolver intervenções comportamentais para ajudar os doentes na gestão da sua doença
• Integrar as novas tecnologias, como as tecnologias móveis de saúde (por exemplo, telefones inteligentes), para reforçar a investigação sobre o papel dos fatores comportamentais na evolução das doenças de lúpus

Pesquisa biopsicossocial

• Desenvolver novos, ou aplicar metodologias existentes para avaliar o funcionamento cognitivo em pacientes com lúpus e determinar o impacto das habilidades cognitivas na gestão da doença e progressão
• Desenvolver, validar e implementar ferramentas de avaliação de resultados (por exemplo, medidas de promis) como parâmetros para os ensaios clínicos do lúpus
• Desenvolver e validar estratégias biopsicossociais e intervenções para a gestão do lúpus para ajudar os pacientes a lidar com sua doença
• Identificar, testar e fornecer intervenções que incentivem comportamentos saudáveis ​​a nível da comunidade

Serviços de Investigação em Saúde

• Melhorar o acesso local aos cuidados culturalmente sensíveis
• Desenvolver e implementar estratégias para melhorar a comunicação entre médicos e pacientes
• Desenvolver medidas de engajamento paciente com prestadores de cuidados de saúde e seguradoras
• Ferramentas de alavancagem de dados emergentes de infra-estrutura (por exemplo, registros de saúde eletrônicos, tecnologias móveis) para padronizar e melhorar a qualidade ea segurança dos cuidados de saúde entregue a indivíduos com lúpus
• Use amostras grandes e sistemáticas populacionais que incluem dados geográficos detalhados, registos de saúde, e os profissionais para identificar novos factores que contribuem para as disparidades observadas em indivíduos com lúpus
• Examinar os efeitos do status socioeconômico e etnia no acesso aos cuidados e avaliar a sua contribuição para a carga de doenças agregado
• Desenvolver estratégias para melhorar a coordenação dos cuidados entre médicos de cuidados primários e especialistas, especialmente para pacientes economicamente desfavorecidas onde o atendimento é susceptível de ser fragmentado
• Compreender a variação de âmbito nacional em cuidados e tratamento do lúpus; identificar e intervenções de teste para melhorar ou padronizar o cuidado de melhorar paciente

Capítulo 6: Populações Especiais

Como já foi dito, o lúpus é uma doença heterogênea com manifestações complexas e variáveis. Estudos epidemiológicos têm identificado o sexo significativa, raciais e étnicas nos resultados disparidades para pacientes com lúpus. Apesar de algumas manifestações de lúpus (por exemplo, nefrite lúpica) não são específicos de cada sexo, a base biológica da predisposição feminina no lúpus susceptibilidade requer uma maior exploração. Enquanto a disparidade entre os sexos é normalmente atribuída aos efeitos hormonais, outros mecanismos, tais como a tolerância a apoptose defeituosa e ineficiente de células autorreactivas, também têm sido implicados. Explicações detalhadas e definitivas ainda são necessários, ea investigação adicional está sendo perseguido.

Além disso, as disparidades raciais e étnicas na lúpus apresentar desafios interessantes para os investigadores para explorar. Em comparação com os brancos, afro-americanos mostram 3-5 vezes maior prevalência de lúpus e têm manifestações clínicas mais graves e danos a órgãos do estado, especialmente para os rins. Além disso, estudos de resultado longitudinal de longo prazo, como o lúpus em Minorias: Nature vs. Nurture (LUMINA) coorte multiétnica, têm mostrado que as manifestações da doença são tão graves como em hispânicos em afro-americanos.

Lupus frequentemente atinge as mulheres em seus primeiros anos de trabalho e fértil, e pode interferir com a capacidade da mulher para trabalhar, criar uma família, ou, em alguns casos, até mesmo cuidar de si. Mulheres com doença inativa que engravidam em geral experimentar excelentes resultados. No entanto, durante a doença ativa, as complicações são comuns. Nos últimos anos, os pesquisadores identificaram sinais clínicos e biomarcadores que podem indicar resultados da gravidez pobres, permitindo melhores intervenções. Os investigadores estão agora a começar a explorar resultados de desenvolvimento a longo prazo de crianças nascidas de mulheres com lúpus.

Finalmente, apesar de raros, os pacientes lúpicos pediátricos experimentam frequentemente manifestações de doenças mais graves e maior carga de doenças como eles vivem mais tempo com a doença. Em 2001, a comunidade científica formou a Infância Artrite e Reumatologia Research Alliance (CARRA), uma organização de reumatologistas pediátricos empenhados em fazer avançar a saúde ea qualidade de vida de crianças com doenças reumáticas e artrite. Carra pesquisadores buscam responder questões críticas de investigação para elucidar as causas de doenças reumáticas em crianças, determina quais os melhores tratamentos, e acompanhar os resultados a longo prazo. O registro CARRAnet foi criada com o apoio da Recuperação Americana e Reinvestimento como parte de CARRA para criar uma infra-estrutura informática unificada, escalável e de envolver as famílias, pacientes e comunidades na abordagem de questões de pesquisa clínicas críticas. Uma série de ensaios clínicos alavancar a infra-estrutura CARRA. Por exemplo, o estudo de Prevenção da Aterosclerose na Pediatric Lúpus Eritematoso Sistémico (Apple), que testou o uso de estatinas para prevenir a aterosclerose em pacientes com lúpus pediátrico, foi realizado como parte do CARRA.

Objetivos de pesquisa

Grandes áreas de potenciais direções de pesquisa incluem:

Disparidades de saúde

• Investigue os vários, cognitivo, sistema genético ambiental de saúde e fatores sociológicos observados em disparidades de saúde do lúpus, e como estes interagem e contribuem para as diferenças substanciais na incidência, gravidade e resultados a longo prazo
• Desenvolver estratégias e intervenções para eliminar resultados díspares e reduzir a doença em populações afetadas
• Desenvolver práticas e orientações clínicas de tratamento culturalmente competentes
• Identificar e intervenções de design para melhorar sociais, ambientais e outros fatores de risco modificáveis ​​que contribuem para as disparidades na morbidade e mortalidade lúpus (por exemplo, a pobreza, o emprego, o stress, o acesso a provedores)

Lúpus e gravidez

• Definir e avaliar biomarcadores clínicos para prever resultados adversos da gravidez em mulheres com lúpus e desenvolver planos de monitorização clínica para gerir eficazmente os riscos durante a gravidez
• Estude os resultados a longo prazo em crianças de mães com lúpus, a fim de fornecer informações de base científica sobre a gravidez ea amamentação

Lupus Pediátrica

• Identificar as melhores práticas na transição de cuidados pediátricos / adolescente para atendimento de adultos
• Determinar se e como pediátrica de início de lúpus (particularmente aparecimento antes da puberdade) é distinta da de início adulto lúpus
• Definir parâmetros clínicos para determinar quando estudos de investigação deve ser realizada separadamente em coortes pediátricos e adultos, e quando protocolos conjuntos com crianças e adultos com lúpus são apropriadas
• Determine metas clínicas (por exemplo, a pressão arterial, os níveis de lipídeos) para crianças com lúpus que indicam o manejo da doença ideal e melhores resultados a longo prazo

Capítulo 7: Formação e Colaborações

O futuro da pesquisa lúpus vai contar com uma força de trabalho bem treinada, bem como colaborações entre robustos federal, sem fins lucrativos, e organizações privadas. Como observado anteriormente, o NIAMS lidera o LFWG, o que proporciona um fórum para representantes de todas as partes interessadas relevantes para partilhar informações e coordenar as actividades relacionadas com lúpus.

Atualmente, vários apoiados pelo governo federal de base populacional registros lúpus estão trabalhando para gerar melhores de prevalência e incidência estimativas para lúpus. Além disso, os repositórios biospecimen lúpus, como a Secretaria Lupus Família and Repository apoiado pelo NIAMS, estão disponíveis para a comunidade científica.

Muitas novas parcerias foram desenvolvidas nos últimos anos. Por exemplo, o NIH Acelerar Medicamentos Partnership (AMP) Artrite Reumatóide (AR) / Lupus rede foi lançada em fevereiro de 2014, como parte de uma parceria público-privada entre o NIH, FDA, dez empresas biofarmacêuticas, e várias organizações sem fins lucrativos. A AMP RA / Lupus Rede é um programa único projetado para acelerar as descobertas e melhorar o atendimento ao paciente o mais rapidamente possível. Além disso, em 2015, através de uma concessão do CDC, uma iniciativa para criar uma Agenda Nacional de Saúde Pública para o lúpus foi lançado para abordar estratégias para promover e priorizar uma abordagem de saúde pública ao lúpus. O esforço irá fornecer um modelo para todas as partes interessadas para orientar a acção em torno futuras iniciativas políticas, de planejamento e de advocacia em quatro domínios: epidemiologia e vigilância, as estratégias ambientais, estratégias do sistema de saúde, e as ligações na comunidade clínica.

Objetivos de pesquisa

Grandes áreas de potenciais direções de pesquisa incluem:

Treinamento

• Melhorar médico da atenção primária e programas de treinamento de residentes de pediatria para melhorar o diagnóstico e gestão de lúpus
• Desenvolver programas de formação de pesquisadores para a obtenção de uma excelente experiência modelo de pesquisa clínica e animal, assegurando experiências robustos em delineamento experimental para melhorar o rigor e reprodutibilidade dos resultados da investigação
• Facilitar a pesquisa interdisciplinar através de oportunidades de formação em bioinformática, biologia de sistemas, imagiologia, biologia cérebro, e outras disciplinas com potencial para avanços na pesquisa lúpus e assistência ao paciente
• Desenvolver um quadro crescente de jovens investigadores com experiência utilizando bases de dados de grande escala, incluindo mas não limitado a sistemas Medicare e Medicaid e seguradoras privadas, para realizar estudos epidemiológicos e serviços de saúde
• Promover oportunidades de investigação lupus entre a comunidade científica, a fim de atrair os melhores e mais brilhantes pesquisadores para o campo lúpus

Colaborações

• Integrar subespecialidades pediátricas em parcerias, redes e registos existentes e novos
• Aumente colaborações interdisciplinares entre médicos e cientistas básicos em áreas como biologia molecular e biologia estrutural
• Expandir as parcerias entre empresas farmacêuticas e organizações federais, acadêmicas e sem fins lucrativos para permitir o acesso a produtos licenciados para a realização de estudos pré-clínicos em modelos animais, ou para o desenvolvimento de novos produtos que visam alvos de medicamentos baseados em geneticamente
• Identificar impedimentos e desenvolver soluções baseadas em evidências para melhorar a participação lúpus paciente em ensaios clínicos e estudos, particularmente entre as minorias
• Envolver-se e incorporar defensores dos pacientes em redes de ensaios clínicos como ligação entre os investigadores e os pacientes a melhorar o recrutamento de ensaio clínico

Conclusão

A comunidade lúpus tem muitas avenidas disponíveis para melhorar a saúde eo bem-estar dos indivíduos afetados pelo lúpus. As direções de pesquisa potenciais aqui apresentados foram informados pela consulta significativa com a comunidade de pesquisa, grupos de defesa dos pacientes e do público em geral. No entanto, não é uma lista exaustiva. Este Plano de Acção para Lupus Research ajudará a informar os processos de definição de prioridades entre todas as organizações relacionadas com lúpus. Destina-se a servir como um guia para os investigadores como elas se desenvolvem abordagens independentes para lidar com as inúmeras oportunidades científicas no lúpus. Básicos, translacional, e descobertas de pesquisa clínica e tecnologias emergentes irá apresentar oportunidades adicionais para fazer avançar nossa compreensão do lúpus ea melhor forma de gerir e, finalmente, prevenir e curar a doença. O NIH e as partes interessadas no acadêmico, sem fins lucrativos, e setor privado vai continuar a trabalhar para apoiar a melhor pesquisa científica e avanço lúpus com os recursos disponíveis.